血浆脂蛋白相关磷脂酶A2与脑梗死的相关性研究进展

罗彬 王佳贺

脑梗死(cerebral infarction, CI)又称为缺血性脑卒中，随着人口老龄化的加剧，CI成为威胁人类健康、导致人类死亡的主要原因之一。CI具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点，给家庭和社会都造成了极大的经济负担，并且CI的发病率在中国逐年呈上升的趋势，是最常见的脑血管疾病，约占70%[1-2]。因此，CI的风险预测、及时诊断、预后评估显得极为重要。近年来，血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)被证实可作为心血管疾病中的一种新的炎症指标，并且相比较于传统的炎症指标，如CRP、IL等，具有更高的特异性，因此被用于心血管疾病的诊治[3]。本文将主要从Lp-PLA2以及CI的概述、Lp-PLA2的基因多态性与CI的关系、Lp-PLA2在CI诊治中的应用价值等方面进行综述。

1 概述

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族中的一员，因为其对PLT激活因子具有水解作用，所以又名血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AF),他可通过调节血脂代谢引起血管炎症，因此人们对其在血管炎症性疾病中的作用进行了广泛的研究[3-4]。Lp-PLA2大多由成熟的淋巴细胞和巨噬细胞产生，其中约2/3与LDL结合，主要作用于氧化磷脂，水解氧化LDL的氧化磷脂，产生磷脂酰胆碱(lysoPC)和氧化的非酯化脂肪酸(ox-NEFAs)[5]。这些都是较强致炎、致动脉粥样硬化因子，从而产生促炎症性反应，导致斑块形成和动脉壁性质改变，最终引起动脉壁的粥样硬化形成以及动脉壁的改变[6]。活化斑块中巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞产生更多的Lp-PLA2，Lp-PLA2则促进更多炎性介质产生[5]。此外，Lp-PLA2作为生物炎性标志物，相比于其他炎症指标更是具有早期识别、高度特异性、检测方便等特点。因此，近年来Lp-PLA2已作为可动态观测的炎症指标被应用于心血管疾病的诊治过程[4]。

CI是指脑部血液供应障碍导致脑组织缺血缺氧坏死，并出现相应的神经功能缺损的临床综合征，包括脑血栓形成、腔隙性CI和脑栓塞等，是脑血管疾病中最常见的类型，约占70%[1]。CI最重要的病理基础是动脉粥样硬化[7]，动脉粥样硬化不仅仅是脂质在血管壁沉积，炎症反应也贯穿于动脉粥样硬化发生和发展的整个过程。而Lp-PLA2是炎症反应的生物标志物，参与动脉粥样硬化的发生、发展，这就为Lp-PLA2在CI诊治过程中的应用提供了可能。

2 Lp-PLA2的基因多态性与CI的关系

近年来相关研究发现，Lp-PLA2的基因多态性与CHD、DM等多种疾病相关，Lp-PLA2的基因多态性与CI是否也存在一定的相关性成为了研究的重点[4]。编码Lp-PLA2的基因PLA2G7，由12个外显子组成，可编码441个氨基酸，其染色体位置在6p12-21.1[8]。单核苷酸多态性A379V位于PLA2G7的11外显子上，相关研究表明，A379V基因多态性与血清Lp-PLA2水平相关，与颈动脉斑块形成及稳定性呈正相关[9]。Hiramoto等[10]报道Lp-PLA2的V279F基因多态性是卒中的遗传危险因素。为了探究Lp-PLA2 G994T基因的多态性对中国人群CI发作的影响，一项研究将348例CI病人作为病例组、260例健康者作为对照组，对他们进行G994T基因多态性分型，结果发现在调整了混杂因素后，含有Lp-PLA2的GT或TT基因型的人群仍有较高患CI的风险(GT基因型:OR=1.26, 95%CI：1.00～2.20,P=0.046;TT基因型:OR=2.51, 95%CI： 1.02～5.91,P=0.037)，并且CI病人中，G994T基因型与氧化LDL水平有显著相关性，表明 Lp-PLA2 G994T基因的多态性可能是中国人群发生CI的独立危险因素[11]。但在一项随机选出9万中国人群用以证实V279F基因型与各种血管性疾病关系的研究中，得出了V279F基因与任何血管性疾病均无正相关或负相关的结果[12]。总之，在Lp-PLA2基因多态性与疾病关系这一领域已经取得了很大的进展，但仍然存在不一致的结果，需要进一步全面而有力的研究来消除分歧，需要更深入、更全面的研究来阐明V279F、Arg92His等基因的突变在心脑血管疾病病理中的实际作用[4]。

3 Lp-PLA2在CI诊治中的应用价值

3.1 预测CI风险 CI一旦发生，就会严重地影响病人的生活质量，因此对于伴有大动脉粥样硬化病变、颅内动脉狭窄、短暂性脑缺血发作病史等CI风险病人进行早期的风险评估，尽量早发现、早诊断、早治疗是很有必要的。颈动脉粥样硬化斑块形成在CI的发生和发展中扮演着重要的角色[13]，Huang等[14]发现血浆Lp-PLA2以及胱抑素C(cystatin C)水平与颈动脉内膜-中膜厚度相关，Lp-PLA2和cystatin C可能是颈动脉粥样斑块不稳定的指标。一项包含有100例前循环CI病人的研究发现[15]，血浆Lp-PLA2、hs-CRP水平的升高与颈动脉斑块的形成以及斑块的不稳定性相关，是颈动脉斑块形成以及斑块不稳定的独立危险因素，Lp-PLA2可作为预测卒中的独立危险因子。亦有相关研究提出血浆Lp-PLA2水平与颈动脉斑块的稳定性呈负相关[16-17]。Liu等[18]通过随访比较基底动脉扩张延长症未发生CI病人、基底动脉扩张延长症引起新发前循环CI病人以及健康者的血浆Lp-PLA2水平，得出高血浆Lp-PLA2水平是发生基底动脉扩张延长症以及导致前循环CI的独立危险因素，可作为一项预测指标。一项随访包含了242例非瓣膜病心房颤动(NVAF)病人的研究中， 有202例病人发生CI，通过随访病人的血浆Lp-PLA2水平以及CHA2DS2-VASc评分发现，血浆Lp-PLA2水平联合CHA2DS2-VASc评分对NVAF引起的CI具有预测价值[19]。李灏等[20]将164 例颅内动脉狭窄病人分为轻、中度狭窄组和重度狭窄组，分别与正常对照组进行对比，观察所有病人的病变血管分布、Lp-PLA2 浓度，结果发现Lp-PLA2 在不同血管狭窄率之间的分布存在差异:对照组的浓度为(121.54±36．59) ng/mL，轻中度狭窄组浓度为(123.12±38．22) ng/mL，重度狭窄组浓度为(227．41±39．62) ng/mL，其中对照组与轻中度狭窄组差异无统计学意义，结果提示血浆Lp-PLA2水平是在传统评估动脉狭窄性CI危险因素上的一个补充。一项研究通过检测112例短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)病人血浆Lp-PLA2水平，观察7、30、90 d TIA后CI的发生率，结果发现随着Lp-PLA2水平的升高,病人所处危险分组越高，提示Lp-PLA2可能作为用于TIA后发生CI的有效预测指标[21]。韩晓霞等[22]进一步发现Lp-PLA2水平与TIA的病情严重程度呈正相关。一项旨在验证hs-CRP与Lp-PLA2联合监测是否对心血管事件有更大的预测价值的研究[23]，跟踪随访1921例40岁以上的中老年人，结果发现hs-CRP和Lp-PLA2在预测40岁以上成年人心血管疾病结果方面具有互补作用。

3.2 为诊断CI提供依据 目前诊断CI的方法主要依赖于CT、MRI等影像学检查，但是在基层医院很难拥有如此昂贵的设备来对急性脑梗死(acute cerebral infarction,ACI)进行诊断，如果发现与CI相关度高的血清学生物标志物就能给ACI的诊断提供便利。有研究发现，Lp-PLA2联合纤维蛋白原和血清淀粉样蛋白对ACI的诊断有很高的临床价值，并且血浆Lp-PLA2和血清淀粉样蛋白水平可能与CI引起的神经功能损害的严重程度呈正相关[24]。Wei等[25]于2014～2016年对179例CI病人和149名健康者进行随访，分析血浆Lp-PLA2与CI发生和复发的相关性，结果表明血浆Lp-PLA2水平升高与CI的发生和复发相关，尤其与TOAST分型中的大动脉粥样硬化性CI相关。近年来，有相关研究发现血浆Lp-PLA2水平同CI的梗死灶大小、神经功能缺损程度呈正相关，为CI的诊断提供了重要的参考依据[2, 26-28]。程国辉等[29]研究发现，Lp-PLA2、LDL-C、Hcy是引起CI急性期的独立危险因素。另一项研究指出联合检测Lp-PLA2、hs-CRP、载脂蛋白E能提高诊断CI的准确度和灵敏度[30]。

3.3 评估CI的预后 目前对CI预后评估常见的是NIHSS评分，但是NIHSS评分的指标太过于主观性，不可避免地引起相关度的不足[31]。Zhang等[32]发现通过运用丁基苯酞降低Lp-PLA2、hs-CRP水平进而减轻炎症反应可以让CI病人在常规治疗中获得更好的预后，因而认为Lp-PLA2、hs-CRP水平是影响CI预后的因素。近年来亦有研究报道，Lp-PLA2水平升高会严重影响CI的预后，高水平的Lp-PLA2对CI的转归产生不良后果[27, 33]。杨骏等[34]采用COX比例风险模型分析发现，相比NIHSS评分和TAOST分型对CI预后的影响，血清抵抗素联合血浆Lp-PLA2对CI预后的影响更具相关性。一项随访107例动脉粥样硬化性CI病人2年的研究中，研究者运用ROC曲线分析发现，血浆Lp-PLA2联合中性粒细胞/淋巴细胞比值对动脉粥样硬化性CI病人的预后风险预测有很好的监测能力[31]。

3.4 作为治疗CI的靶点 炎症是多种疾病的病理基础，随着对炎症通路研究的发展，针对特定炎症通路的靶向治疗也成为治疗血管疾病的新兴方案[35]。Lp-PLA2参与了动脉粥样硬化发生发展到斑块不稳定的过程，因此使用Lp-PLA2抑制剂可能会延缓动脉粥样硬化的进程。他汀类药物是传统的抗动脉粥样硬化药物，可以降低巨噬细胞的含量和LDL水平，但是在降低Lp-PLA2水平方面效果不显著[36-37]。

美国葛兰素史克(Glaxo Smith Kline，GSK) 公司开发的darapladib是新型可逆的Lp-PLA2抑制剂，在血浆中可以持续降低Lp-PLA2的活性，是最可能大规模投入临床应用的药物，但对于其治疗终点，目前的研究结果存在争议[38]。一项包含959例CHD病人的Ⅰ期临床研究，研究者采用多中心、双盲、随机安慰剂对照，将病人分为4个组，在4组均服用阿托伐他汀的基础下分别予以40 mg/d、80 mg/d、160 mg/d的darapladib和安慰剂治疗，治疗12周后发现，随着darapladib的治疗剂量增加，血清中Lp-PLA2的活性降低越明显[39]。Serruys等[40]在多中心、双盲、随机、安慰剂对照的IBIS研究中，把330例冠状动脉粥样硬化的病人随机分成试验组(给予160 mg/d的darapladib)和安慰剂对照组，持续治疗1年，最后证明试验组对比安慰剂对照组能有效抑制粥样硬化斑块中坏死核心的增大。García 等[41-42]也通过研究发现，darapladib能有效减少粥样硬化斑块中坏死核心的体积。

但是在2项分别名为STABILITY[43]和SOLID-TIMI 52[44]的Ⅲ期临床研究中，结果均表明口服darapladib可以降低血清Lp-PLA2的水平，但未能降低心脑血管终点事件的发生率，即未能降低心脑血管病死亡、心脏病发作、卒中、CHD死亡等风险。这2项Ⅲ期临床试验的失败，使得darapladib在临床应用的前景受挫，但也不能一次性否定darapladib，未来仍需要更多更深入的研究来为darapladib的使用提供方向。

4 展望

Lp-PLA2作为炎症生物标志物，在动脉粥样硬化的发生和发展中都起到重要作用，在心血管疾病中有很高的应用价值。监测Lp-PLA2水平不仅能够帮助预测发生CI的风险，在CI的诊断和预后评估中也发挥了重要的价值。检测Lp-PLA2相对于CI常规的影像学诊断更为方便快捷，并且能够在基层医院开展，检测手段也相对安全、低创，Lp-PLA2在CI的运用中将会体现出更大的临床价值。

测定人血浆中Lp-PLA2水平的方法有2种，分别是测量血浆Lp-PLA2的质量和活性。然而，Lp-PLA2质量测量已经逐渐被取代，因为其相对于Lp-PLA2活性评估更不准确[45]。2014年，用于测量Lp-PLA2活性的试剂(diaDexus,San Francisco,CA, USA)获得FDA批准[46]。但目前我国对于Lp-PLA2水平与CI的诊断以及严重程度的具体分级数值尚未确定，还需要更多相关研究来指导临床实践。此外，Lp-PLA2水平增高与CI风险升高相关，但是靶向抑制Lp-PLA2的darapladib却不能显著降低发生CI的风险，因此darapladib的临床应用还需要更多的相关研究来支持和指导临床实践。