脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病的研究进展

孟军军 邬真力

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)已成为威胁人类健康的主要疾病之一，ASCVD发生的机制也一直是医学研究的热点。众多研究表明，炎症反应和氧化应激参与动脉粥样硬化形成的不同阶段，在整个过程中发挥着极其重要的作用。近年来，脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)与CHD的相关研究倍受关注。部分国外CHD防治指南或共识之中，把Lp-PLA2列为CHD的高危因素，并用于指导CHD二级预防治疗。我国的专家认为Lp-PLA2是导致CHD的重要因素，通过检测Lp-PLA2水平可以反映动脉粥样硬化斑块炎性水平，有助于评估CHD的风险和预后[1-2]。因此，本文就Lp-PLA2与CHD相关研究进展作一综述。

1 Lp-PLA2的生物学特征

Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亚型之一，也被称为血小板活化因子乙酰水解酶，他是具有441个氨基酸的丝氨酸酯酶。由血管内膜中的巨噬细胞、T淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞等炎性细胞合成和分泌。血液循环中80% Lp-PLA2与LDL结合，其余与HDL、脂蛋白(a)和极低密度脂蛋白结合。Lp-PLA2可水解氧化LDL中的氧化磷脂，催化生成脂类促炎物质——溶血卵磷脂和氧化游离脂肪酸，进而产生多种致动脉粥样硬化作用。

传统的动脉粥样硬化炎症检测指标有CRP、IL-6、TNF-α等，但是这些指标干扰因素较多、血管特异性较低。Lp-PLA2由血管内膜中的巨噬细胞、T淋巴细胞、单核细胞等炎性细胞合成和分泌，受全身炎症状态影响较少。因此，Lp-PLA2被认为是具有血管特异性的炎症标记物。血浆Lp-PLA2在体内代谢较稳定，发光免疫测定和ELISA是目前主要测定方法，血浆Lp-PLA2浓度能够较为准确地反映局部组织中炎症反应和粥样斑块形成[3-4]。

2 Lp-PLA2与CHD

Lp-PLA2可以产生多种致动脉粥样硬化作用，引起内皮细胞凋亡和内皮功能异常，刺激内皮细胞黏附因子和细胞因子的表达。这些炎症物质通过趋化巨噬细胞和淋巴细胞聚集，产生自我强化的循环，生成更多促炎物质，使得局部炎症反应加剧，促进动脉粥样硬化斑块的形成[5]。研究发现，Lp-PLA2在动脉粥样硬化斑块中表达上调，在易损斑块纤维帽内强表达[6]。Lp-PLA2通过刺激粥样斑块释放基质金属蛋白酶，降解纤维帽的胶原基质，使纤维帽变薄，从而加速粥样斑块的进展，促使易损性斑块形成[7-8]。Kolodgie 等[9]在冠状动脉事件猝死病人尸检解剖中发现，随着易损斑块、破裂斑块的发展进程，斑块组织中 Lp-PLA2表达明显升高。研究结果表明，在冠状动脉内Lp-PLA2调控炎性介质，与冠状动脉粥样硬化斑块的形成、破裂密切相关[10-11 ]。

在Lp-PLA2 基因多态性与心血管疾病相关性的研究中，发现 Lp-PLA2 浓度和活性与编码该蛋白的基因 PLA2G7有关[12]。关于PLA2G7 基因多态性与CHD风险的Meta分析中发现，PLA2G7基因多态性和CHD风险的相关研究，主要集中在 A379V、V279F和R92H 位点[13]。但是目前关于PLA2G7基因多态性与心血管疾病相关性的研究结论并不完全一致，这可能与种族及地域分布有关，需要进一步探究。

3 Lp-PLA2水平对CHD危险程度的预测价值

2010年在《Lancet》上发表的一个Meta分析，纳入了32项前瞻性研究，发现Lp-PLA2与CHD及心血管事件死亡率具有显著相关性；对比传统的危险因素，发现Lp-PLA2是一个更为有效的心血管病风险预测物质[14]。

一项入选3766例稳定型CHD病人的研究发现，在调整其他心血管危险因素后，伴随着基线血浆Lp-PLA2水平升高，重要心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、冠脉重建术、心绞痛住院)发生率明显升高；而且Lp-PLA2水平是非致死性心血管事件的独立危险因素[15]。另外一项研究入选504例冠脉造影病人，研究证实随着冠脉病变血管支数增加，Lp-PLA2水平显著升高，其中冠脉三支血管病变病人的Lp-PLA2水平最高[16]。在调整了血脂、年龄和BMI等因素后，组间Lp-PLA2水平仍具有显著差异。基线血浆Lp-PLA2水平每升高1个标准差，心血管事件风险增加30%。因此认为，Lp-PLA2水平升高与冠状动脉粥样斑块的形成密切相关，可作为稳定型CHD的血清学监测指标。

Lp-PLA2对急性冠脉综合征病人风险预测价值存在争议。有研究测定急性心肌梗死病人急性期[出现临床症状后 (43±39)h]内血浆 Lp-PLA2水平，发现在调整其他心血管危险因素后，Lp-PLA2水平与急性心肌梗死病人1年死亡率呈显著正相关，对心肌梗死病人1年后的死亡事件具有独立预测价值[17]。然而PROVEIT-TIMI22 研究却得出与此不同的结论[18]，该研究纳入4162 例急性冠脉综合征病人，分别检测心血管事件急性期(事件发生后7 d)和恢复期(30 d) 时的 Lp-PLA2水平，平均随访24个月，结果显示，心血管事件急性期测定的Lp-PLA2水平对随后的终点事件无预测价值，而30 d时Lp-PLA2的水平是独立于LDL-C和CRP的影响预后的指标。因此，Lp-PLA2对于急性冠脉综合征病人未来心血管事件的预测价值并不一致，可能与急性冠脉综合征后，Lp-PLA2水平急剧升高后回落降低的动态变化有关。

Rancho Bernardo研究对1077例无CHD史的社区老年人随访16年，结果显示，与基线血浆Lp-PLA2水平最低四分位组相比，较高四分位组病人发生心血管事件的风险显著升高，在校正CRP 与其他CHD风险因素后仍然有统计学意义[19]。对于老年人群，Lp-PLA2 水平具有独立于传统危险因素的心血管事件预测作用[20]。Blake 等[21]在无心血管疾病史的女性健康研究(WHS)中发现，经过多因素分析后，Lp-PLA2 不具有对这一人群心血管风险预测价值。

Lp-PLA2主要与LDL结合形成复合物，介导炎症反应，有研究证明，他汀类药物可以显著地降低CHD病人LDL水平，从而显著降低病人循环中Lp-PLA2 水平[22-23]。大量流行病学研究已证实，他汀类调脂药物可以降低心血管事件的发生率，然而在已强化他汀治疗的临床研究中发现，Lp-PLA2 对已服用他汀的人群不具有风险预测价值[24]。这也部分解释了PROVEIT-TIMI22 研究的结论，考虑到入选的急性冠脉综合征病人在心血管事件后均接受他汀类调脂治疗，这将影响基线时的 Lp-PLA2水平及其与心血管事件预后的关系，可能对研究结果造成影响。

综上所述，Lp-PLA2水平对不同人群心血管事件预测价值的研究结果不一致，可能与Lp-PLA2水平的基线时间、服用他汀类药物的情况、急性冠脉综合征事件后 Lp-PLA2的动态变化以及年龄、性别有关。目前多数研究结果肯定了Lp-PLA2 与心血管疾病的相关性及风险预测价值，因此 Lp-PLA2 也得到了国内外多项指南的推荐[25]，推荐对于中、高危人群以及稳定型CHD病人，在传统危险因素评估的基础上检测 Lp-PLA2 以进一步评估未来心血管疾病的风险。

4 Lp-PLA2特异性抑制剂对CHD预后的影响

Lp-PLA2活性特异性抑制剂darapladib 作为一类新药，通过阻断丝氨酸残基活性进而有效地抑制Lp-PLA2 的活性，并减少动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞浸润和炎症介质释放[26]。临床试验中发现，不同剂量的darapladib 均能显著地抑制血浆中 Lp-PLA2的活性，并可降低循环中炎性因子，如CRP和IL-6的水平[17]。通过对CHD病人的血管内超声(IVUS)检查发现，darapladib 治疗组病人冠状动脉斑块内坏死核心区的面积减少[27]。 然而在SOLID-TIMI52 研究中，共计纳入急性冠状动脉综合征病人13 026例；中位2.5年随访期间，darapladib 组、安慰剂组之间主要终点事件、次要终点事件发生率没有显著差异[28]。目前认为，应用 Lp-PLA2抑制剂可进一步降低稳定型CHD病人的心血管事件发生。Lp-PLA2抑制剂是否可以进一步降低急性冠脉综合征病人冠脉事件风险，尚需进一步研究验证。

5 小结

Lp-PLA2作为血管特异的炎性因子，在基础研究、组织病理学研究中，被证实参与了动脉粥样硬化的发生、发展进程，同时也得到了诸多大规模临床研究结果的支持。目前对于不同人群 Lp-PLA2 的心血管事件风险预测价值，虽然存在一定的争议，但是普遍认为Lp-PLA2 与心血管疾病密切相关，并具有风险预测价值。