EBV慢性感染所致的皮肤淋巴瘤一例

黄富敏，王芫梓，张彬，张海峰

南通大学附属医院感染科，江苏 南通 226001

淋巴瘤起源于淋巴结和淋巴组织，是免疫系统的恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中占比3%～5%，我国的淋巴瘤排在恶性肿瘤死亡原因的第11～13位。其按组织病理学改变可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。非霍奇金淋巴瘤可累及全身各部位，组织学特点多样，起病部位不一，临床表现各异(高热、各个器官及系统症状)，一般病情进展快，常远处播散侵犯结外器官。NK/T细胞非霍奇金淋巴瘤结外病变多样，常累及胃肠道[1]、头颈部、骨骼、脊柱以及极少见的部位，如乳房、中枢神经系统、睾丸、肺和皮肤[2-3]，而NK 和T 细胞亚型均与爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)密切相关[2，4-5]。多年来皮肤实体肿瘤仅有少许案例报道。我院曾收治一例，现报道如下：

1 病例简介

患者女性，78岁，汉族，江苏南通人，主因“发现腹壁肿物3个月余，发热1个月”于2019年8月29日入南通大学附属医院感染科。既往否认高血压、糖尿病等合并症以及相关家族史。患者3个月前发现下腹部中央有一小肿块(具体大小不详)，起初肿块质地稍硬、活动度欠佳，后多次至医院就诊，均未明确诊断。随后肿物渐大，伴色素沉积，2019 年6 月12 日行皮肤肿物活检提示非特异性炎症，期间予以激素(甲泼尼龙)及抗生素(克拉霉素、米诺环素)、抗组胺药(氯雷他定)治疗(上述药物剂量、疗程不详)，疗效不佳，后肿物继续增大并伴有触痛。经院外下腹部MRI 及我院全腹部增强CT 检查均示肿物系炎性改变，再次予抗感染(具体药物不详)治疗后肿物曾有所缩小，疗程(不详)结束后未继续诊治。1 个月前患者开始出现发热，热峰达39℃，体温多波动在38℃～38.5℃，呈现不规则热，且肿物较前增大明显、色素沉着加深，有明显触痛，并伴有恶心呕吐、乏力纳差症状。患者在南通大学附属医院感染科就诊时体温37.7℃，腹部正中线下可见约10 cm×20 cm 皮下肿物(图1)，诉发病来体质量无下降。血象提示三系减少(白细胞1.7×109/L，红细胞2.53×1012/L，血小板50×109/L)，患者 2019年8月8日血常规仅示红细胞3.84×1012/L)，乳酸脱氢酶及血清铁蛋白明显升高。B 超示双侧颈部、锁骨上、腋下、腹股沟均见淋巴结，下腹部皮下肿物为炎性病变。骨髓涂片示巨核细胞成熟滞缓，骨髓活检、骨髓培养+药敏未见异常。B病毒早期抗原IgM抗体、衣壳抗原IgM抗体、衣壳抗原IgG抗体↑↑、核心抗原IgG抗体阳性，EB病毒核酸定量16 000 copies/mL。2019年9月6日行肿块活检，分别送感染病原高通量基因检测(PMSEQ)及病理检查。PMSEQ 检出EBV，序列数为2 048。病理诊断：纤维脂肪组织中见散在分布的高度异形细胞，倾向于恶性肿瘤，建议免疫组化检查进一步诊断(图2、图3)。入院后予比阿培南(0.3 g q8 h，2019年8月29日至9月4日)、亚胺培南(0.5 g q8 h，2019年9月4日至9月8日)抗菌，更昔洛韦(0.25 g q12 h)抗病毒、升白、升血小板、清热解毒、止血、止咳、化痰平喘、输血、利尿、调节免疫、护胃、维持水电平衡、维持肠道菌群平衡、营养支持等治疗后，腹部肿块持续性疼痛，仍有发热，热峰达39.4℃，体温反复，波动在38.3℃～39.4℃，出现黑便、尿量减少、胸闷气促、痰多不易咳、明显乏力症状，予对症处理后稍有改善，2019年9月7日晚患者右下肢较左侧明显肿胀，全身出现多处瘀斑，三系示白细胞2.8×109/L，红细胞2.52×1012/L，血小板12×109/L，心、肝、肾、肺等多脏器出现异常，心率血压不稳定，家属考虑患者病情危重，于2019年9月8日自动出院，院方随访患者于2019年9月9日因多脏器衰竭救治无效而去世。出院5 d后免疫组化结果为NK/T细胞淋巴瘤(图4～图7)。

图1 皮下肿物，位于腹部正中线下，大小约10 cm×20 cm，边界清晰，表面紫红色伴皮肤脱屑，皮温高，质硬，移动度差，伴触痛，无溃疡及出血坏死

图2 皮下肿物穿刺病理诊断(×40)：提示非霍奇金淋巴瘤，考虑NK/T淋巴瘤

图3 皮下肿物穿刺病理诊断(×20)：纤维脂肪组织中见散在分布的高度异形细胞(如箭头所示细胞核增大，深染、核浆比增高)，倾向恶性肿瘤

图4 免疫组化EBER(+)高倍镜(×40)

图5 免疫组化CD3(+)高倍镜(×40)

图6 免疫组化GranB(+)高倍镜(×40)

图7 免疫组化Ki67(+)高倍镜(×40)

2 讨论

本文介绍了罕见的皮肤NK/T淋巴瘤实体肿瘤个案。该病例从发病至明确诊断约3 个月余，前期临床表现仅为腹壁局部小肿块，多次医院就诊，结合患者所做的血常规、局部肿块的CT、MRI 及皮肤肿块病理活检结果，临床医生考虑患者皮肤肿块系细菌感染性病变，同时予以经验性抗感染治疗，但治疗后效果欠佳。患者腹部肿块持续性增大，肿物颜色较前变深并伴有触痛，后出现发热，以低热和中度发热为主，持续不能降至正常体温，伴恶心呕吐，乏力纳差，入住南通大学附属医院感染科后查EB 病毒早期抗原IgM 抗体、衣壳抗原IgM 抗体、衣壳抗原IgG 抗体、核心抗原IgG抗体均呈阳性，其中衣壳抗原IgG抗体显著升高，EB病毒核酸定量16 000拷贝/mL，因此临床医生高度怀疑患者系慢性EBV感染引起的淋巴瘤；安排其行腹壁皮下包块组织穿刺做免疫组化检查和二代基因测序(腹壁皮下包块组织穿刺)，后基因测序结果示：检出人类疱疹病毒4型(即爱泼斯坦-巴尔病毒)，同时免疫组化结果：EBER(+)，Ki67(+)，CD3(+)，GranB(+)，从而最终明确诊断为慢性EVB感染所致NK/T细胞淋巴瘤。在最近十年中，非霍奇金淋巴瘤(NHL)的患病率有所增加，而免疫抑制、遗传学和化学试剂暴露是导致NHL 发生率增加的原因[6-7]。其中非霍奇金淋巴瘤主要发生在淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官，也可发生在淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要分为B 细胞、T 细胞和NK/T 细胞非霍奇金淋巴瘤。NK/T细胞非霍奇金淋巴瘤结外实体肿瘤部位常累及头颈部、胃肠道、上消化道、骨骼、脊柱以及不正常的部位，如乳房、中枢神经系统、睾丸、肺和皮肤[8-9]。而NK 和T 细胞亚型均与爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)密切相关[10]。EBV 感染率在90%以上，多数呈急性，如传染性单核细胞增多症，但仍有少数会发展为慢性活动性EBV 感染(CAEBV)，常可持续终身，多表现为淋巴增生性疾病，如T/自然杀伤(NK)细胞淋巴瘤，最终发展为出血、感染、多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血(DIC)导致死亡[11]。结外NK/T细胞淋巴瘤通常对EBV 呈阳性，并表达CD56[12-13]，常出现皮肤的溃疡性结节，也常累及鼻中隔并伴有破坏[14]，本例患者自发病至自动出院前无上述临床表现，且免疫组化CD56阴性，倾向于皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SCPTCL)，但无明确的病理依据。SCPTCL表现为与吞噬作用相关的皮下结节，多在四肢，独特的病理学表现包括CD56 阴性的细胞毒性T 细胞使表皮和真皮稀疏，脂肪空间边缘化[15-16]。原发性皮肤淋巴瘤(CL)代表结外NHL 的常见形式，具有广泛的临床、组织学、表型、遗传和预后谱。由于重叠的组织学和表型特征，临床病理相关性对于诊断至关重要，因此也与治疗方法相关[17]。CAEBV是一种罕见的全身性感染，其特征是侵袭性临床病程和预后不良，其所致NK/T 淋巴瘤的最佳治疗方案尚无共识[11]。本例患者在明确诊断前已死亡，故难以收集起源于皮肤的慢性EBV感染所致非霍奇金淋巴瘤临床治疗资料并对其预后加以分析。患者乳酸脱氢酶高、发热，两者分别是影响预后的独立危险因素[18]，需引起临床重视。本例非霍奇金淋巴瘤患者实体表现在皮肤，早期行皮肤活检提示非特异性炎症，由于临床所见和相关报道较少而未予重视、未予重新活检，未能及早诊治。结合本案例，临床医生和病理学家需关注非霍奇金淋巴瘤非常罕见的实体表现，重视早期及反复病理活检[14]，以便早期诊治目以改善患者预后。