妊娠期肝衰竭的病因、临床表现及预后分析

吕苏聪， 张宝忠

广州医科大学附属第三医院 消化内科， 广州 510150

妊娠期肝衰竭是发生于妊娠期间并由各种致病因素引起的严重肝损伤，病死率高达90%，且因其进展迅速、病情严重、症状复杂，是孕产妇死亡的主要原因之一[1-2]。妊娠期肝衰竭病因甚多，临床表现及实验室检查结果缺乏特异性，难以和其他消化系统疾病相鉴别。其总体结局及预后主要取决于不同的病因、及时诊断、及时转诊以及有效的管理与治疗[3]。因此，充分了解妊娠期肝衰竭的病因、临床表现及影响预后的因素对该疾病的早期诊断及治疗至关重要。本研究探讨妊娠期肝衰竭患者的病因分布、临床表现、危险因素分析并建立了结合TBi、PTA、LACT(乳酸)的预测模型即TPL模型，以期为今后的临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2009年1月1日-2019年12月31日于本院治疗的妊娠期肝衰竭患者，肝衰竭诊断依据《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[4]：(1)急性肝衰竭：急性起病，2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者：①极度乏力，有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状；②短期内黄疸进行性加深；③出血倾向明显，血浆PTA≤40%[或国际标准化比值(INR)≥1.5]，且排除其他原因；④肝脏进行性缩小。(2)亚急性肝衰竭：起病较急，2～26周出现以下表现者：①极度乏力，有明显的消化道症状；②黄疸迅速加深，血清TBil 10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；③伴或不伴有肝性脑病；④出血倾向明显，PTA≤40%(或INR≥1.5)并排除其他原因者。(3)慢加急性(亚急性)肝衰竭：在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，表现为：①极度乏力，有明显的消化道症状，②黄疸迅速加深，血清TBil>10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；③出血倾向，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④失代偿性腹水；⑤伴或不伴有肝性脑病。(4)慢性肝衰竭：在肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿：①血清TBil明显升高；②Alb明显降低；③出血倾向明显，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；④有腹水或门静脉高压等表现；⑤肝性脑病。

1.2 观察指标及随访终点 收集所有患者的基本信息和临床资料，包括以下内容：年龄、孕周、入院诊断、病因、是否为初产妇、临床表现、预后转归等。观察患者血清学指标：WBC、Hb、PLT、ALT、AST、TBil、DBil、Alb、尿酸(UA)、葡萄糖(GLU)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、PTA、INR、血氨(NH3)、LACT、Na+、K+、HBsAg、肝炎分型(包括甲、丙、丁、戊型肝炎IgM、IgG抗体)、EB病毒抗体、巨细胞病毒抗体、寄生虫检测、自身免疫肝病组合、铜蓝蛋白、肝脏彩超等。根据患者资料进行病因学、临床表现的分析，并根据孕产妇预后情况进行分析建立预测模型。

终点判定：所有患者入院后予严密监测、精心护理及对症支持治疗，并选择适当时机终止妊娠。根据预后情况将患者分为两组，其中经积极治疗后病情好转出院者为生存组，住院期间病情恶化经抢救无效死亡者为死亡组，自动出院患者电话随访家属确定其生存或死亡。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由广州医科大学附属第三医院伦理委员会审批，批号：院伦快审﹝2020﹞第013号。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入69例妊娠期肝衰竭患者，年龄为20～41岁，平均(28.00±5.80)岁，孕周19～40周，平均(34.60±4.90)周。至随访终点，死亡组22例，生存组47例，病死率为31.9%。其中26例患者入院时伴有不同程度的弥漫性血管内凝血(diffuse intravascular coagulation，DIC)，其中死亡组14例，生存组12例，差异有统计学意义(P<0.05)。死亡组患者TBil、LACT、INR均高于生存组，PTA、PLT均低于生存组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.2 妊娠期肝衰竭的病因 结合国内妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)的临床诊断标准[5]和英国斯旺西大学提出的国际公认的Swansea诊断标准及其在我国的适用性[6-7]，69例患者中26例(37.7%)妊娠期肝衰竭病因为AFLP，19例(27.5%)病因为病毒性肝炎;因所有患者均未行肝穿刺活检，仍有10例(14.5%)患者为不明原因肝衰竭;根据美国Tennessee大学制订的实验室标准[8]，7例(10.1%)病因为HELLP综合征，6例(8.7%)病因为重度子痫前期，1例(1.4%)病因为肝豆状核变性。比较不同病因之间妊娠期肝衰竭患者的病死率，差异无统计学意义(χ2=4.013，P>0.05)(表2)。

表2 妊娠期肝衰竭的病因与转归

2.3 妊娠期肝衰竭的临床表现 69例妊娠期肝衰竭患者中，55例患者存在黄疸症状，占79.7%，表现为不同程度的皮肤、巩膜黄染；44例有纳差、厌食症状，占63.8%；36例患者存在不同程度的双下肢水肿，占52.2%；26例有全身乏力症状，占37.7%；23例有恶心、呕吐症状，占33.3%；7例有全身皮肤瘙痒表现，占10.1%；5例有烦渴多尿症状，占7.2%；5例有牙龈出血的表现，占7.2%，5例患者入院时表现为昏睡或昏迷，占7.2%。生存组和死亡组患者的临床表现差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表3)。

2.4 妊娠期肝衰竭危险因素分析及TPL模型建立

2.4.1 多因素logistic回归分析 通过对生存组和死亡组各基线值比较，TBil、PTA、INR、PLT、LACT、DIC是妊娠期肝衰竭患者预后的影响因素(P值均<0.05)。用上述指标进行多因素logistic回归分析，结果显示TBil、PTA、LACT为妊娠期肝衰竭患者预后的危险因素(P值均<0.05)(表4)。

2.4.2 TPL模型建立 利用ROC曲线及最大约登指数建立截断值，结果显示，TBil>242.8 mmol/L、PTA<28.1%、LACT>4.3 mmol/L时，是妊娠期肝衰竭孕产妇预后不良的指征。根据多因素logistic回归分析，以患者死亡结局为因变量，TBil、PTA、LACT分别作为为自变量，建立TPL预测模型：TPL=0.005×XTBil-0.082×XPTA+0.331×XLACT-1.995。

用TPL模型对所有患者评分，计算该模型的敏感度为90.9%、特异度为68.1%、阳性预测值为57.1%、 阴性预测值94.1%，TPL模型的AUC为：0.833(95%CI：0.771～0.965，P<0.05)，高于TBil模型[0.702(95%CI：0.594～0.805，P<0.05)]、PTA模型[0.673(95%CI：0.550～0.796，P<0.05)]、LACT模型[0.650(95%CI：0.494～0.772，P<0.05)]。因此，TPL模型对妊娠期肝衰竭孕产妇预后的预测效能优于其他单一因素模型(图1)。

表1 生存组与死亡组患者各基线指标比较

表3 妊娠期肝衰竭的临床表现

表4 影响妊娠期肝衰竭患者预后多因素logistic回归分析

根据ROC曲线临界值进行分组，根据TPL模型评分分为3组。当TPL<-3分时，病死率为0(0/7)；当TPL分值为-3～1分时，病死率为30.3%(17/56)；当TPL>1分时，病死率高达83.3%(5/6)。随着TPL模型评分的升高，妊娠期肝衰竭孕产妇的病死率也逐渐上升(χ2=20.312，P<0.05)。

3 讨论

在我国，引起妊娠期肝衰竭的病因以乙型肝炎和妊娠期急性脂肪肝为主[9]。本研究显示，69例妊娠期肝衰竭的患者中，26例(37.7%)病因为AFLP，19例(27.5%)病因为病毒性肝炎，其中HEV感染者2例，HBV感染者17例，1例为HBV重叠HDV感染。妊娠期肝衰竭的病理生理基础有：(1)AFLP常出现于妊娠晚期，为妊娠期特有性肝病中的一种，其病因考虑同长链3-羟基酰基辅酶a-脱氢酶缺失有关[10]，由此导致肝脏脂肪代谢异常而引发肝衰竭；(2)妊娠期体内激素水平变化会改变病原体的免疫反应，诱发原有肝炎活动，肝炎病毒持续复制而诱发的亢进免疫应答是乙型肝炎发生肝衰竭的主要原因；(3)其他各种因素对肝细胞的直接损伤(如药物)和肝毒性物质(如化学制剂)等；(4)孕期处于细胞免疫降低状态，从而增加了各种致病因素的易感性。吕正煊[11]曾对妊娠肝衰竭预后的影响因素进行了研究， 结果发现HBV感染是影响其预后的独立因素之一。郭坤等[12]研究显示，HBV重叠HCV感染者的病死率高达66.7%，比单一病毒感染的病死率明显升高。在本研究中，病毒性肝炎患者中有1例为HBV重叠HDV感染，该患者出现肝性脑病及腹水等表现，最终行连续静脉血液滤过治疗后好转出院。不同病因导致的妊娠期肝衰竭，孕产妇的预后也有差异[13]。在本研究中，AFLP、HELLP综合征和重度子痫前期为病死率分别为26.9%、42.9%和50.0%，均高于病毒性肝炎的病死率(26.3%)，这可能与AFLP、HELLP综合征及重度子痫前期等疾病起病急、病情重、发展快等特点有关。李玲等[14]通过回顾性分析研究发现，AFLP导致的肝衰竭患者其产后出血率明显高于病毒性肝炎，以上研究可能解释AFLP等疾病导致的肝衰竭病死率较病毒性肝炎高的原因。

本研究发现，妊娠期肝衰竭最常见的临床表现是黄疸、纳差和双下肢水肿。Tosone等[15]发现，急性肝衰竭孕妇主诉是乏力、纳差，全身皮肤黏膜、巩膜黄染及尿黄常见，有时伴有恶心、呕吐，转氨酶升高及腹泻等。有些孕产妇在起病早期仅仅表现为轻微的消化道症状，没有引起足够的重视，临床医生也容易误诊为妊娠剧吐或其他一般消化系统疾病，致使病情延误。妊娠期肝衰竭在疾病进展过程中可发生一系列并发症，而并发症的出现往往提示预后不良[16]，其中肝性脑病、肝肾综合征、感染、DIC、出血、多器官功能障碍综合征等是肝衰竭孕产妇死亡的主要原因。本研究亦显示，26例妊娠期肝衰竭患者入院时伴有不同程度的DIC，其中死亡组明显高于生存组，提示入院时合并DIC的孕产妇病死率更高。妊娠期肝衰竭患者病死率为60%～70%，本研究69例患者中，经积极治疗后最终好转出院47例(68.1%)，治疗无效死亡22例(31.9%)，救治成功率高。这与本院是广州市重症孕产妇救治中心，医疗资源较充足，且进行多学科协作诊治有关。

目前，国内外尚无简便、客观且有效的预测妊娠期肝衰竭孕产妇预后的模型。本研究通过联合TBil、PTA、LACT三个指标建立TPL模型，以该模型预测妊娠期肝衰竭患者的预后，通过比较AUC发现，TPL模型对妊娠期肝衰竭孕产妇预后的预测价值优于其他单一因素模型。且随着TPL模型评分升高，患者病死率也逐渐上升。TPL模型中的TBil、PTA、LACT均为常见的实验室检测指标，计算方法简便，因此在临床诊疗工作中对患者预后的评估有一定的应用价值。但由于本研究为回顾性分析，且样本量较少，因此今后还需开展大样本、多中心的前瞻性研究，为选择更敏感以及特异度较高的妊娠期肝衰竭预后模型提供指导。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：吕苏聪负责课题设计，撰写论文并最后定稿；张宝忠负责收集，统计和分析数据。