肝窦阻塞综合征患者行经颈静脉肝内门体分流术后死亡原因分析

凃晶晶， 肖江强， 张 峰， 诸葛宇征

南京大学医学院附属鼓楼医院 消化科， 南京 210008

肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)又称为肝小静脉闭塞症，是一种以肝血窦、小静脉及小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落形成微血栓，从而引起肝内淤血、门静脉高压及肝功能障碍的肝血管性疾病[1-3]。其临床常表现为肝肿大、腹胀、难治性腹水、少尿和黄疸。据“南京标准”[4]确诊为HSOS的患者一般在对症支持治疗的基础上抗凝，每周复查肝功能、凝血及门静脉彩超，若患者腹胀症状无改善、门静脉血流速无明显提升或胆红素进行性升高时，提示抗凝效果不佳，建议患者行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)降低门静脉压力，缓解急性门静脉高压症状，也称为抗凝-TIPS阶梯治疗。本院近年来开展的因HSOS行抗凝及TIPS治疗的患者比例见图1，可见TIPS治疗的比重呈上升趋势，其原因在于笔者在临床实践过程中观察到单纯抗凝治疗的不足，从而不断将TIPS的治疗时机提前，总体病死率也随之逐渐下降。随着临床上HSOS患者行TIPS增多，有必要对TIPS术后死亡患者的情况进行分析，总结经验教训，为今后的工作提供参考，以期进一步提高患者生存率。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2013年1月-2019年12月本院收治的依据《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见(2017年，南京)》[4]诊断的HSOS患者。收集并分析死亡患者的临床表现、合并基础疾病、实验室指标，以及在病程不同阶段(术前及术后5 d)的各项实验室检查结果，包括血常规、凝血、肝肾功能等。

1.2 升阶梯治疗的TIPS手术时机的选择 依据《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见(2017年，南京)》，[4]所有患者均在对症支持治疗基础上进行抗凝，抗凝方式为单用速碧林或克赛4100 IU，1次/12 h或1次/d，结合患者凝血功能情况酌情联用并调整华法林剂量；每周复查肝功能及门静脉彩超。若患者腹胀症状无明显改善，门静脉血流速度缓慢(持续低于20 cm/s)、胆红素进行性升高或出现肾功能不全表现时，考虑抗凝效果不佳，建议患者行TIPS治疗。

1.3 TIPS具体流程 所有患者均由鼓楼医院消化科介入手术团队施行TIPS，操作如下：从右侧颈内静脉穿刺，采用RUPS-100穿刺系统从肝右/中静脉穿刺入门静脉，造影确认并测门静脉压力(PPG)，然后沿导丝送入8 mm Viatorr支架，支架两端分别位于门静脉主干及下腔静脉，8 mm球囊扩张支架再次造影确认支架内血流通畅，复测PPG[5]。

1.4 伦理学审查 本研究方案经由南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会审批，批号：2019-089-01。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入293例患者，男171例，女122例，平均年龄(63.45±10.05)岁，≥60岁的患者204例(69.6%)。其中149例行TIPS治疗，平均生存时间(15.15±4.21)周，随访过程中有20例患者TIPS术后死亡。20例TIPS术后死亡患者中男15例，女5例，平均年龄(67.60±7.01)岁， 其中≥60岁的患者17例(85%)；从症状出现到进行有效抗凝治疗的时间约29 d；所有患者均出现腹胀症状，其次为少尿尿黄、下肢水肿、纳差、胸闷等，仅1例患者出现黑便；9例合并基础疾病，其中高血压4例，2型糖尿病4例，陈旧性脑梗死及慢性肝病史均3例，合并两种及以上基础疾病者5例。20例患者均为Child-Pugh B/C级(B级3例，C级17例)；术前3例患者伴有肝性脑病，4例患者出现肾功能不全，15例患者伴发胸水(表1)。

2.2 TIPS术前、后实验室指标及并发症 患者术前TBil、DBil、D-二聚体均明显高于正常值，而术后5 d较术前仍进一步升高，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。术中PPG由(21.67±5.15)mm Hg降至(8.17±4.98)mm Hg(P<0.001)，术后Hb、PLT、肌酐水平随着门静脉回体循环血流增加、血液稀释呈明显下降趋势(P值均<0.05)。术后肝性脑病1例缓解，但新增8例，累计共10例(50%)肝性脑病患者；术前共4例患者出现肌酐进行性升高、肾功能不全表现，其中2例患者术后肌酐水平较前明显下降；术后胸水腹水较前均明显缓解(表2)。

表1 20例行TIPS的HSOS死亡患者的临床资料

2.3 治疗情况 20例患者中18例均为抗凝效果不佳后行TIPS治疗；2例患者未抗凝，入院时情况危急，行急诊TIPS治疗。10例患者出现肝衰竭， 其中5例行人工肝治疗，余5例行保肝及对症支持治疗。7例患者出现肺部感染，均采用抗感染治疗，其中3例合并真菌感染，予联用抗真菌治疗。4例患者出现胆道出血，其中3例行经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)治疗，1例未行ERCP，仅保守治疗。术前肝性脑病者3例，术后肝性脑病者共10例，均予门冬氨酸鸟氨酸降低血氨、白醋灌肠、乳果糖促进排便等治疗。

2.4 死亡原因 20例患者中19例患者均于术后半年内死亡，中位生存时间为4.22周。其中10例因急性肝衰竭死亡，8例死于多脏器功能衰竭综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，2例死于感染性休克。5例患者术前即合并呼吸衰竭、肾衰竭及肝衰竭，4例均于术后5 d内死亡，1例转入ICU后加强抗感染、人工肝等支持治疗后于术后第24天因MODS死亡。7例患者合并肺部感染，其中5例发展为呼吸衰竭，最终因MODS死亡，2例死于感染性休克。4例患者出现术中或术后的胆道出血，3例行ERCP治疗后的患者其生存期较未行ERCP的1例患者明显延长，但最终均发展为肝衰竭，死于MODS或急性肝衰竭。此外，共10例患者出现肝性脑病症状，截止至死亡时间，这10例患者均出现肝衰竭，因肝衰竭或MODS死亡(图2)。

3 讨论

在欧美国家，HSOS一般发生在骨髓造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)预处理后，因此称HSCT-HSOS[6]。近年来，由于西罗莫司的使用减少以及其他化疗药物的调整使用，其发病率由18.2%降至3%，呈明显下降趋势[7]。然而在我国，因自服含有吡咯生物碱(pyrrolizidine alkaloids,PA)成分的中草药如土三七、绞股蓝等引起的HSOS则于近15年报道较多，并且随着诊断标准的明确，近两年诊断率较前也明显提高。

表2 TIPS术前、后实验室指标变化

本病若未得到及时有效的治疗，病死率约20%～70%[8-10]。升阶梯治疗可以将PA-HSOS患者的生存率提高至91%[11]，TIPS在治疗中的有效性有目共睹；但经积极治疗后仍有9%的病死率，因此本研究具体分析患者的死亡原因，为今后的治疗提供理论基础，以期进一步提高患者生存率。

本研究20例死亡患者中男15例，占75%，明显多于女性，主要是因为女性对PA易感性较低，且男性更倾向于服用土三七用于活血化淤，缓解跌打损伤症状，因此整体患病人群中男性占多数[12]。患者平均年龄(67.60±7.01)岁，≥60岁占17例(85%)，但与总体发病患者的平均年龄及≥60岁比例相较无统计学差异，尚无法得出≥60岁患者TIPS术后死亡风险更高的结论。9例合并慢性基础疾病，包括高血压(4例)、2型糖尿病(4例)、脑梗死(3例)及慢性肝病(3例)。尚未有报道研究合并高血压、糖尿病的此类患者更易病情恶化甚至死亡；但慢性肝病，特别是合并肝硬化的患者，其本身肝功能不佳，HSOS的打击以及TIPS术后肝细胞的损伤，更容易出现肝衰竭，或提高死亡风险。

本研究结果发现，TIPS术后死亡的患者术前TBil水平较高，且在术后肝功能进行性恶化，并发急性肝衰竭，其中有5例行人工肝治疗，3例合并严重的肺部感染，最终仍因急性肝衰竭或MODS死亡，提示术前及术后5 d的胆红素水平或可作为TIPS术后高死亡风险的预测因素。一项关于HSCT-HSOS患者死亡的研究[13]显示，高胆红素水平患儿较无明显胆红素水平升高的患儿，其MODS的发生率高28%，与本研究结论一致。此外，由于HSOS分为轻/重型[14]，重型患者胆红素水平较高，而TIPS并不能降低胆红素水平，反而可能会加重术后黄疸，甚至增加肝性脑病的发生率，因此早期识别向重型发展的患者并及早行TIPS治疗，有望降低患者病死率。但尚需进一步研究分析TBil的临界参考值，合理选择TIPS手术时机。

在并发症方面，本研究中术前发生肝性脑病的患者3例，术后共10例。一项包含117例PA-HSOS患者的回顾性研究[15]发现，术前肝性脑病是影响此类患者预后的一个重要危险因素。此外，笔者团队[11]既往也曾报道PA-HSOS行TIPS术后肝性脑病的发生率为4.2%，低于肝硬化患者TIPS术后的20%～30%[5]，考虑是PA-HSOS患者的基础肝功能较好，有更多的肝功能储备来应对TIPS术后肝细胞损伤。但如出现肝性脑病，则提示其短期内肝功能急剧恶化，更易并发急性肝衰竭，导致死亡风险增加。因此，如果PA-HSOS患者术前出现肝性脑病，应引起充分注意，谨慎考虑会进一步加重肝损伤的TIPS；如术后出现肝性脑病，则应早做准备，建议肝移植手术，必要时行TIPS限流或封堵。此外，术前出现肾功能不全的患者4例，其中2例术后未缓解，死于MODS；另2例于术后好转，但最终1例死于感染性休克，另1例并发呼吸衰竭、肝衰竭。据HSCT-HSOS相关文献[7]报道，急性肾功能不全、血小板水平不稳定、他克莫司水平升高或异常可作为发生MODS的警示。因此，对于PA-HSOS患者出现急性肾损伤及PLT异常时，也需警惕MODS的可能，据此及早采取相应措施也许可以一定程度上改善病情发展及预后。

手术直接相关并发症方面，共4例患者出现TIPS术后胆道出血，3例行ERCP治疗，1例拒绝。据统计，本院HSOS患者行TIPS的胆道出血率约3%，高于肝硬化门静脉高压行TIPS患者的1%～2%[5]。考虑原因为以下两个因素：(1)从影像学上看，PA-HSOS患者相较肝硬化患者肝脏因淤血显得更大，门静脉因血管内皮细胞肿胀显得更细，因此较大程度上增加了TIPS术中穿刺难度，较易损伤胆管；(2)患者术前需抗凝2周左右，无效则行TIPS，此类患者基础凝血功能差，凝血酶原时间延长，更易加重出血的可能。因此，术中需关注胆道情况，是否有穿刺损伤以及手术情况，若考虑胆道损伤，术后需依据实际情况停用低分子肝素，并密切关注患者有无呕血黑便等症状，并及时胃镜或ERCP检查。

综上所述，合并多种基础疾病、高胆红素及早期出现肝性脑病、肾功能不全等并发症的HSOS患者，TIPS术后死亡风险可能更高。抗凝过程中需及时复查B超及实验室指标，尽早发现向重型发展的患者，当其指标进行性恶化时，尽早选择TIPS也许可以提高此类患者的生存率，改善预后。此外，术中、术后应重点关注胆道出血，尽早采取措施干预，或可进一步降低病死率。基于不同侧重点，笔者团队正在开展关于TIPS术后死亡相关风险因素的进一步分析研究。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：凃晶晶、肖江强负责课题设计，收集数据，资料分析，拟定写作思路，撰写论文；肖江强、张峰、诸葛宇征等指导撰写文章并最后定稿。