艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1型慢性丙型肝炎效果的真实世界研究

夏 阳， 黄 晶， 吴树铎， 李剑萍， 陈文莉， 谢志伟， 关玉娟

1 广州医科大学附属市八人民医院 肝病科 广州 510060； 2 广东省人民医院 感染科， 广州 510080;3 广东省中医院 肝病科, 广州 510120

据2016年世界卫生组织[1]数据统计，全球估计有7100万人感染慢性HCV，每年约有39.9万人死于丙型肝炎。我国慢性丙型肝炎患者约980万，感染数量庞大，其中最常见的HCV基因型为GT1，其中亚型1b型约占全部HCV感染者的56.8%[2-3]。慢性丙型肝炎是引起肝硬化失代偿、原发性肝癌的主要原因，因此HCV治疗尤为必要。2012年以前，慢性丙型肝炎患者的标准治疗方案为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林，其持续病毒学应答(SVR)率为60%～80%[4]，并且部分患者因禁忌证或耐受性不佳而无法接受治疗，因此在相对长的时间里，丙型肝炎的抗病毒治疗效果并不满意。近年来，抗丙型肝炎药物不断被研发，直接抗病毒药物(DAA)迅速发展，逐渐成为治疗丙型肝炎的主流方案，其疗效及安全性也明显提高。2018年，一种新的抗HCV药物艾尔巴韦/格拉瑞韦于中国上市，其包含非结构蛋白NS3/4 A蛋白酶抑制剂格拉瑞韦100 mg及NS5A蛋白酶抑制剂艾尔巴韦50 mg，可用于HCV基因型1、4型非肝硬化或代偿期肝硬化患者。全球大量真实世界研究[5-7]结果显示，艾尔巴韦/格拉瑞韦在HCV感染者中SVR率高达98%～100%，且安全性表现总体良好。

尽管艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗方案在临床试验以及全球真实世界研究中有较好的疗效及安全性，但是因为进入中国较晚，尚缺少中国的真实世界研究数据，因此本研究将阐述艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗在中国广东地区的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年8月-2019年3月就诊于广州市第八人民医院、广东省中医医院、广东省人民医院接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗的患者。疗程为12周，治疗结束后随访12周，评估是否获得SVR。纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]中慢性丙型肝炎诊断标准；(3)初治或经治复发患者。排除标准：(1)筛选期间无法进行基因分型以及非1、4型基因患者；(2)现有或既往有证据显示患者为失代偿期肝硬化；(3)孕妇或哺乳期女性。

1.2 研究方法 本研究是开放式多中心的真实世界研究。患者接受艾尔巴韦100 mg/格拉瑞韦50 mg(购自美国默沙东公司)治疗，1粒/次，1次/d，疗程12周，治疗结束后随访12周。

1.3 观察指标及安全性评估 分别于治疗前进行血常规、肝肾功能、HCV标志物、HIV抗体、FibroScan、腹部B超、HCV RNA定量及HCV基因型及基因亚型等检测。检测患者HCV RNA，检测下线为15I U/ml(罗氏COBAS TaqMan检测方法)。治疗第2、4、12周和治疗结束后12周进行血常规、肝肾功能及HCV RNA水平检测。记录随访期间不良事件的发生和处理方法。

1.4 伦理学审查 本研究方案经由广州市第八人民医院伦理委员会审批，批号：201912125，所纳入患者在治疗前均签署知情同意书。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件处理数据，计量资料以M(P25～P75)表示，非正态分布的计量资料组间比较采用Kruskal-WallisH检验，进一步两两比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料组间比较采用χ2检验，采用单因素logistic回归分析探讨丙型肝炎病毒学应答可能的相关因素，采用OR值及其95%CI表示危险程度。P<0.05为差异有统计学意义

2 结果

2.1 人口学资料及基线特征 本研究共纳入35例患者，28例来自广州市第八人民医院、2例来自广东省中医医院、5例来自广东省人民医院。年龄54(47～66)岁，男17例(48.6%)，女18例(51.4%)；1例(2.9%)为HCV 1a型，34例(97.1%)为HCV 1b型；28例(80%)为非肝硬化患者，7例(20%)为代偿期肝硬化患者；3例(8.6%)为经治患者，其中有2例为慢性丙型肝炎患者，1例患者曾使用“普通干扰素+利巴韦林”治疗3个月余，因出现白细胞明显下降的药物不良反应而停药；1例患者曾使用“普通干扰素+利巴韦林”治疗1年。另外1例为慢性丙型肝炎代偿期肝硬化患者，该患者曾使用“普通干扰素+利巴韦林”治疗1年余，后因HCV载量偏高，调整为“索磷布韦+利巴韦林”治疗6个月，停药后复查HCV载量仍高于正常值。合并疾病人群中，1例患者合并脂肪肝，4例患者合并乙型肝炎， 8例患者合并高血压和/或糖尿病，3例为慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)4/5期(表1)。

2.2 有效性终点 随访至2019年10月30日，35例患者均完成了12周的治疗，28例患者在治疗12周时复查，治疗结束时病毒应答率为100%(28/28)；完成12周治疗的患者中仅有19例于治疗结束后12周返院复诊，其中1例患者HCV RNA为7.97×105IU/ml，判断为复发；其余18例患者HCV RNA载量均未检测到靶标，治疗结束后SVR12率为94.74%(18/19)(表2)。

根据患者年龄、性别、HCV RNA基线载量、初治或经治、是否存在肝硬化、肾功能情况、是否合并其他疾病等指标，患者SVR12率结果如下：男性患者为100%(3/3)、女性患者为93.75%(15/16)，<65岁患者为92.86%(13/14)、≥65岁患者为100%(5/5)，HCV RNA基线载量<8×105IU/ml的患者为100%(7/7)、HCV RNA基线载量≥8×105IU/ml的患者为91.67%(11/12)，初治患者为94.44%(17/18)、干扰素经治患者为100%(3/3)，合并肝硬化患者为75%(3/4)、非肝硬化患者为100%(15/15)，eGFR<90 ml·min-1·1.73 m-2患者为85.71%(6/7)、eGFR≥90 ml·min-1·1.73 m-2患者为100%(12/12)，合并其他疾病患者为85.71%(6/7)、非合并其他疾病患者为100%(12/12)。

表1 患者人口统计学及基线特征

但是年龄、性别、HCV RNA基线载量、初治或经治、是否存在肝硬化、肾功能情况、是否合并其他疾病这些因素对于治疗结束后是否达到SVR12均不具有统计学意义(P值均>0.05)。进一步采用logistic回归分析可得出上述因素的OR值及95%CI分别为0.929(0.803～1.074)、1.067(0.940～1.211)、1.091(0.920～1.294)、0.944(0.844～1.056)、0.750(0.426～1.321)、0.857(0.633～1.160)、0.857(0.633～1.160)。由此可知，年龄、性别、HCV RNA基线载量、初治或经治、是否存在肝硬化、肾功能情况、是否合并其他疾病这些因素与治疗结束后是否达到SVR12无关。

表2 患者治疗和随访中的SVR

2.3 治疗过程中各项指标变化情况 患者总胆红素、直接胆红素、白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板在治疗前后变化差异均无明显统计学意义(P值均>0.05)，而ALT、AST、GGT、ALP、白蛋白、肌酐、eGFR在治疗前后变化差异均有统计学意义(P值均<0.05)。进一步比较发现，ALT、AST、GGT、白蛋白水平在基线与治疗12周比较差异均有统计学意义(Z值分别为-7.131、-6.797、-3.060、-2.875，P值均<0.05)(表3，图1)。

2.4 安全性及耐受性 随访人群中未出现患者死亡病例，且未出现因不良反应停药事件。35例患者在抗病毒治疗期间未出现严重不良事件。有3例(8.57%)患者出现轻度不良反应，1例患者于抗病毒治疗4周时出现疲乏，治疗结束后症状缓解。1例患者在抗病毒治疗期间出现左膝关节后方疼痛，治疗结束后症状缓解，笔者考虑与患者存在腰椎间盘突出有关。1例患者治疗结束后12周出现ALT升高(7倍正常值上限)，胆红素结果正常，无其他症状，未住院治疗，考虑轻度肝损伤。治疗期间出现的不良事件均未导致患者停药。

3 讨论

近几年来，DAA陆续在我国上市，中国抗丙型肝炎治疗逐渐由干扰素联合利巴韦林过渡到非干扰素治疗，开启国内丙型肝炎治愈新时代，虽然成果可人，但是由于该类药物在国内临床上使用时间不长，经验有限，所以疗效及安全性仍需进一步探讨。本研究中HCV基因1型非肝硬化或代偿期肝硬化患者使用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗12周后，SVR12率为94.74%，这与既往研究[8]报道所示的HCV GT1a型及GT1b型患者接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗12周后总效率达95%的结论相接近。另外，本研究显示，患者年龄、性别、HCV RNA基线载量、初治或经治、是否存在肝硬化、肾功能情况、是否合并其他疾病这些因素均不影响疗效，这与既往有关报道[8-10]相符。有研究[2，11]显示，绝大多数治疗失败为复发而非病毒学突破，考虑可能存在耐药相关性突变，本研究中有1例患者在治疗结束后出现复发情况，可能与此相关，对于这类患者可进一步完善基线耐药位点检测。

表3 随访中患者肝肾功能和血常规情况

艾尔巴韦/格拉瑞韦在广泛的HCV人群中都显示出高水平的安全性，包括肝硬化或CKD患者[12-14]。本研究动态观察患者使用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗前后的肝肾功能等指标变化情况，结果显示随HCV RNA载量的下降，肝功能有所好转，一定程度缓解了肝脏炎症反应。但是艾尔巴韦/格拉瑞韦含有蛋白酶抑制剂，目前各大指南均提示如果选用含有蛋白酶抑制剂的DAA方案时，应当排除失代偿期肝硬化，且密切检测肝功能变化情况[15]。根据艾尔巴韦/格拉瑞韦的药代动力学可知，艾尔巴韦/格拉瑞韦主要由胆汁及粪便排泄(>90%)，通过肾脏排泄比例不足1%，对于肾功能不全的患者，它具有较好的优势。Ⅲ期临床试验研究[16]表明，HCV GT1型感染合并有晚期肾功能不全的患者接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗后，总体SVR12率为94%，并且患者安全性及不良反应与安慰组相似。另有研究[17-18]显示，艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗方案不会影响患者肾功能情况。本研究结论与此类似，经艾尔巴韦/格拉瑞韦抗HCV治疗后，肾功能改善不显著。但值得注意的是，本研究中有3例患者存在基线时肾功能不全，为CKD4/5期，其中有2例患者于治疗结束后12周返院复诊，结果均显示达到SVR12，且未出现轻度不良反应。因此，对于肾功能不全的患者，艾尔巴韦/格拉瑞韦可能是较好的选择。

本研究中共3例患者出现轻度不良事件，发生率为8.57%，主要不良事件为疲乏、关节疼痛及ALT升高，这与国外一些研究[19-20]结果相似。但国外研究[21]显示，使用艾尔巴韦/格拉瑞韦通常8周后出现ALT升高，并且不伴随明显症状，大多数ALT水平在治疗过程中或治疗结束后逐渐恢复正常。而本研究中有1例患者ALT升高时间与国外报道有出入，该患者治疗后12周出现ALT升高，同时间点复查HCV RNA为7.97×105IU/ml，考虑可能为病毒反弹导致肝功能异常。值得注意的是，该患者年龄为62岁，有肝硬化病史，既往未接受过抗病毒治疗，同时，合并高血压、糖尿病基础疾病，自2010年起间断服用苯磺酸氨氯地平片，2013年起持续服用铝碳酸镁咀嚼片和阿卡波糖片，利物浦大学肝炎药物相互作用数据库中显示上述药物与抗HCV药物之间预计没有相互作用，因此，本患者出现病毒反弹是否存在药物耐药，仍需要进一步探讨。总体而言，患者在使用该治疗方案时整体的安全性良好。

本研究分析了艾尔巴韦/格拉瑞韦的有效性和安全性，经过数据分析可知艾尔巴韦/格拉瑞韦抗丙型肝炎治疗有效性较高，安全性良好，但是本研究存在以下几点局限性：首先，由于该药物上市时间较短，研究总样本量少，同时随访率不高造成了部分数据的缺失。本研究中患者治疗后12周正常随访人数为19例，失访人数为16例，失访率达45.71%，考虑失访可能与边远地区交通不便、治疗后感觉良好，自认不需要复查、忘记复查、其他医院复查、医务人员健康教育不到位等原因有关，因此更应该注重对丙型肝炎抗病毒治疗的宣传教育，提高患者对随访的重视程度。因为本研究HCV GT1a型患者较少，对于艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗HCV GT1a型感染者疗效的结论有限。因此，在未来真实世界中，国内大规模的研究也是必要的。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：关玉娟负责课题设计；夏阳、黄晶、吴树铎、李文莉参与收集数据；关玉娟、李剑萍、谢志伟负责拟定写作思路，指导撰写文章并协助资料分析;夏阳进行数据整理分析以及论文撰写。