新疗法治疗斑秃的进展

谭红梅，郭 芸※，张佩莲

（1.昆明医科大学第二附属医院皮肤科，云南 昆明 650101；2.云南中医药大学第一附属医院皮肤科，云南 昆明 650021）

斑秃（Alopecia areata,AA）是皮肤科常见病，目前发病机制尚不完全清楚。传统的治疗方法如糖皮质激素、米诺地尔、免疫抑制剂等均不能完全满足临床治疗需要，近年来激光技术不断发展，在临床上的使用越来越广泛，新的功能也不断被发现，有专家学者将其应用于AA 治疗。此外，一些传统的治疗免疫性疾病的药物、细胞因子等也被发现对AA 治疗有效。这些新兴治疗方法包括Janus 激酶（JAK）抑制剂、308 nm 准分子激光、PUVA、红外线、剥脱性及非剥脱性点阵激光、细胞因子、磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂、富血小板血浆疗法（PRP）等。

1 Janus 激酶（JAK）抑制剂

JAK-STAT 是一种细胞内信号转导通路，许多不同的促炎信号通路在其上汇合。细胞因子通过JAK-STAT 途径将信号从膜受体转导至细胞核[1]。在自身免疫疾病的发病机制中，细胞因子起到重要的作用。小分子JAK 抑制剂通过阻断该通路使AA的治疗成为可能。一项两中心开放性单臂试验[2]使用柠檬酸托法替尼治疗脱发＞50%，全秃（AT）和普秃（AU）的66 名患者，64%的患者对治疗有反应，但所有应答者在停药后约2 个月开始再次脱发，提示使用该药治疗AA 可能需要维持治疗。有实验显示[3]针对中重度AA 给予口服鲁索替尼取得完全或部分毛发再生并无明显副作用。而局部外用JAK抑制剂[4]包括2%托法替尼、1%鲁索替尼乳膏，大部分病人可实现毛发生长，但Deeb M 和Beach RA[5]针对1 名严重AA 外用0.6%鲁索替尼霜（ruxolitinib）治疗3.5 个月并未观察到明显疗效，提示治疗上存在差异跟个体因素、药物浓度及治疗时间长短等可能相关。JAK 抑制剂最常见的不良反应是感染、过敏、轻微胃肠道症状等，但长期的不良反应仍不明确。目前，JAK 抑制剂治疗AA 已较成熟，一般多用于中重度常规治疗无效的AA 患者。使用该类药物较常见的是口服托法替尼，但目前此类药物仍未被批准用于AA 的治疗当中。使用该类药物时仍需注意药物相关副作用如骨髓抑制及潜在的感染等。

2 富血小板血浆疗法（PRP）

富血小板血浆富含多种生长因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子等，这些因子对毛囊细胞生长周期有显著影响，可刺激分化增殖和毛囊生长。Dr.Sukhbir Singh 等[6]对20 例AA 患者进行前瞻性研究，所有患者行PRP 治疗6 个月，均取得满意疗效，1 年随访期仅有一人出现复发。El Taieb MA 等[7]将90 名AA 患者分为PRP 组、5%米诺地尔组及空白对照组，每组30 例，疗程为3 个月，结果显示PRP 及5%米诺地尔对斑片状AA 较普秃、匍匐性AA 等效果更好，而对全秃无效，但PRP 组毛发生长较快，且短毛、黄点征、营养不良性毛发较其他两组更少，空白对照组仅有30%患者毛发生长且全部为斑片状AA。PRP 可考虑作为轻度AA 的一种治疗选择。

3 308nm 准分子激光

308 准分子激光即氯化氙准分子激光，属连续性的脉冲气体激光，为一种新型光疗方法，其作用机制与诱导T淋巴细胞凋亡、抑制细胞因子产生等途径发挥治疗作用有关。Ji Won Byun[8]将10 例AA 患者进行自身对照，将308nm 准分子激光应用有无分为治疗组和对照组，结果显示应用308nm 治疗组毛发数及毛发直径较对照组好。Fenniche S 等[9]对1 名难治性的5 岁AA 患者外用Khellin（属于呋喃色酮光敏剂）联合308nm 准分子治疗3 个月，结果显示头发完全再生，随访1 年无复发。308nm 准分子激光联合外用药物或口服药物可取得较好疗效[10]。不良反应主要为短暂的疼痛、红斑、瘙痒。这说明308nm准分子光/激光可作为治疗AA 的选择之一，联合治疗可能效果更佳。

4 PUVA

能抑制CD8T 细胞的活化，抑制其介导的免疫反应从而达到治疗AA 的目的。Delamere 等[11]采用局部外用8-甲氧补骨脂素（8-MOP）后照射长波UVA治疗AA，取得满意疗效。印度学者[12]针对15 名难治性严重AA 患者（其中2 例失访）（脱发面积＞70%，包括全秃及普秃）脱发区包裹浸湿8-甲氧基补骨脂素溶液的毛巾后于阳光下暴露治疗，每周3 天，持续6 个月，结果显示有11 名AA 患者出现毛发生长，副作用很小，包括轻度刺激、红斑、色素沉着和脱屑。因PUVA 具有潜在致癌性，故不适合于AA 患者长期治疗，而印度学者的改良PUVA 或许可以降低这种风险，从而为难治性AA 患者提供更安全的疗法。

5 非剥脱性点阵激光

目前发现该类激光用于斑秃治疗主要有两种波长，即饵玻璃激光1 540nm 和1 550nm。非剥脱性点阵激光可用于AA 的治疗，其机制可能是激光引起局部血流增加及直接刺激真皮乳头层等从而刺激毛发再生。刘辉峰等[13]比较1 550nm 非剥脱点阵激光联合醋酸曲安奈德注射液皮损内注射治疗与单纯醋酸曲安奈德注射液皮损内注射治疗AA 的临床疗效，结果表明联合治疗组较单纯治疗AA 疗效显著。此外，尚有学者[14]针对包含普秃及全秃的8 名患者使用1 550 nm 铒玻璃激光器联合5%复方米诺地尔酊治疗，激光采用低能量高密度的参数模式：（10 ～15）mJ，总强度为300 点/cm2，治疗总疗程为3 个月，结果显示有6 例患者出现不同程度的毛发生长。此外尚有1 540nm 铒玻璃激光治疗斑秃的对比研究，显示非剥脱性点阵激光联合治疗显示出更好的临床效果，且不良反应轻微[15]。

6 剥脱性点阵激光

以CO2点阵激光为代表，是一种波长为10 600nm的剥脱性点阵激光。其治疗AA 原理与非剥脱性点阵激光基本相同，但剥脱性点阵激光能形成微小细孔，穿透深，形成透皮给药系统，便于药物渗透[16]。谭帅等[17]将30 例（60 处皮损）多发性AA 患者，随机分为治疗组和对照组，每组15 例（30 处皮损）。治疗组患者给予CO2点阵激光联合0.1%他克莫司软膏外用治疗，对照组患者仅给予0.1%他克莫司软膏外用治疗。方法：超脉冲CO2点阵激光器（成都国雄光电技术有限公司）照射，参数为能量7.0mJ，点间距1 mm，2 周1 次；治疗后立即予0.1%他克莫司软膏（普特彼，安斯泰来制药有限公司）外用治疗，总疗程3 个月。不良反应主要为激光治疗后有短暂的烧灼刺痛感，治疗区轻微红肿，无渗出，无需特殊处理。结果显示CO2点阵激光联合0.1%他克莫司软膏外用组优于单用药物治疗组。有国外学者[18]针对10 例产生耐药性（至少经过2 次及以上治疗失败）的AA 患者（有效8 例）采用CO2点阵激光联合曲安奈德局部治疗，（3 ～4）周1 次，总共（4 ～8）次，激光参数：（50 ～60）mJ/cm2，密度：100 个微热损伤柱（MTZ）/cm2，结果显示7 例患者脱发区全部或几乎全部毛发生长，仅有1 例患者经过4 次治疗仍无反应，所有患者均能耐受治疗，并无明显不良反应。单独的CO2点阵激光并不能显著刺激AA 患者脱发区内终毛生长，且关于CO2点阵激光治疗AA，目前已有相关的技术指南[19]。

7 阿普斯特（apremilast）

属于小分子磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂，可调节cAMP 水平，从而调节炎症介质如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素12（IL-12）、干扰素γ（IFN-γ）、IL-8 和IL-10 水平。有实验表明[20]阿普斯特治疗15 例AA 患者（无普秃及全秃），所有患者均显示不同程度的毛发再生，不良反应主要有胃肠道症状如恶心、呕吐、腹泻。此实验结果与人源化的AA 小鼠模型[21]观察到阿普斯特可使毛发生长结果一致。但也有实验表明[22]阿普斯特缺乏疗效。以上实验结果存在差异可能是阿普斯特仅对轻度的AA患者治疗有效，且人源化AA 小鼠模型不能够准确构建人类机体AA 发病机制也可能造成实验结果存在差异。阿普斯特对AA 的治疗作用仍需大量临床样本研究进行评估。

8 其他

有研究发现[23]低剂量IL-2 治疗严重AA 能够产生疗效且不良反应小，主要有虚弱、关节痛、荨麻疹和注射部位局部反应。但IL-2 在AA 发病机制中扮演的角色目前尚不十分清楚，而且大样本的临床研究也未见报道。此外，有回顾性分析[24]显示他汀类药物辛伐他汀（40mg）/依折麦布（10mg）（S/E）治疗AA 有效，但个别患者出现了肌肉痉挛、心悸情况，建议作为一线、二线单药疗法或作为MTX 的辅助治疗。另一实验显示S/E 治疗AA 结果喜忧参半[25]。

目前斑秃治疗方法已呈现出多样化，在传统治疗基础上如效果不佳，可考虑选择新的治疗方法，并且根据疾病的严重程度、分类等进行选择，轻度AA 可选择PRP，而中重度或者治疗抵抗患者可选择JAK抑制剂，结合科室条件可考虑联合308nm 准分子光/激光、点阵激光等。由于阿普斯特、低剂量白介素-2、他汀类药物临床研究较少以及疗效并不确切，因此，不作为新疗法的首选考虑。而改良型PUVA也许可以规避传统治疗方法可能的致癌性，对于经济较贫困地区或者有宗教信仰的人群不失为一种好的选择。