Th17 细胞在系统性红斑狼疮中的研究进展★

吴奇俊，宋志强

（陆军军医大学第一附属医院（西南医院）皮肤科，重庆 400038）

辅助性T 细胞17（helper Tcell type 17,Th17）是2005 年首次定义的以产生促炎因子白细胞介素17（interleukin 17,IL-17）为特征的CD4+T 细胞亚群。系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）是一种自身免疫性疾病，其特征性自身抗体可诱导组织损伤。此外，细胞免疫也参与致病，有大量文献表明Th17细胞参与SLE 的发病，在诱导炎症反应和器官损伤中起重要作用。针对IL-17 的靶向药物已用于治疗银屑病、强直性脊柱炎，但未被批准用于SLE，这与SLE 发病机制和人体免疫环境的复杂性相关。

1 Th17 与系统性红斑狼疮

IL-17 是Th17分 泌 的 特 征 性 因 子。IL-17 可诱导白细胞介素（IL-1β、IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、集落刺激因子（G-CSF、GM-CSF）和趋化因子（CXCL-8、CXCL-2）等炎症性细胞因子[1]，这些因子可募集包括嗜中性粒细胞、B 细胞在内的多种效应细胞，释放各种细胞因子和大量自身抗体，最终导致以肾炎和血管炎为主的终末器官和组织损伤。动物实验证明，敲除狼疮鼠IL-17A 基因后，外周血B 细胞数量减少[2]，血清总免疫球蛋白G（IgG）水平降低，同时包括抗dsDNA 抗体在内的多种自身抗体的滴度降低或无法测出，提示IL-17A 通过发挥增强体液免疫反应的作用参与SLE 的发病[3]。

多项独立研究证明，不论SLE 的类型以及发病年龄，新发患者的血清IL-17A 水平、Th17细胞数量均较健康人高，且同活动指数、抗dsDNA 抗体水平、补体C3降低程度正相关[4]。也有学者提出尽管患者血清IL-17 水平较健康人升高，但与疾病活动性无明显相关，由于治疗后IL-17A 表达下降，故这种争议可能与是否用药有关。在盘状红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮以及SLE 患者的特异性皮疹中发现，皮肤组织中浸润的T 细胞高表达IL-17A[5]。此外，Th17的异常增多可能增加心血管疾病及高脂血症风险[6]。

2 Th17 与狼疮性肾炎

相比皮肤型和系统性红斑狼疮，Th17功能亢进与狼疮性肾炎（Lupus nephritis,LN）的关系更加密切，可能提示重症患者和疾病的难治性。LN 患者外周血和尿沉渣中的IL-17A 水平不仅高于健康人，也高于非LN 患者[7]，同时这种高表达更容易出现在有严重肾脏活检病理类型的患者中。

IL-17 可通过体液免疫介导早期的肾脏功能性和组织学性损伤[8]。LN 患者肾组织中存在异常增多的IL-17，和肾组织学活性指数呈正相关，而与慢性指数呈负相关。Summers 等[3]也发现敲除IL-17A基因后的狼疮鼠蛋白尿症状减轻，肾脏中IgG、IgM和补体C3沉积减少，肾小球异常比例明显降低。除了IL-17A，还观察到IL-17C 在患者外周血中高表达，并且抑制IL-17C 受体可减轻小鼠肾小球新月体样损害[9]。

3 Th17 参与疾病发病的机制

Th17被特定促炎细胞因子诱导，激活的Th17又能分泌促炎因子，扩大炎症反应，抑制或阻断这些促炎因子可减轻疾病程度。初始CD4+T 细胞在转化生长因子β（TGF-β）和IL-6 诱导下表达信号传导及转录激活因子3（STAT3），继而激活转录因子视黄酸相关孤儿受体rt（RORrt），最终分化为Th17[10]。IL-17A-/-小鼠肾组织中RORrt 水平及CD4+T 细胞数目显著减少，同时，TNF-α 和干扰素γ（IFN-γ）在IL-17A-/-小鼠脾组织中几乎没有表达，而在野生型中高表达，表明IL-17A 是产生这两种重要促炎细胞因子所必需的[3]。

血清IL-17 和IL-6 在LN 患者中可以作为疾病活动和缓解的生物标志物[4]。在缺乏TGF-β 的情况下，IL-6 协同IL-23、IL-1β 可促使初始CD4+T细胞分泌大量IL-17A[10]。为了验证IL-6 是否是诱导Th17的关键因子，研究者在LN 小鼠模型中进行验证，发现尿液中IL-6 水平随肾脏受累程度增加，抑制IL-6R 活性可延迟狼疮性肾炎的发病。Birner等[11]发现阻断IL-6Rα 可改善小鼠SLE 模型中的皮肤损伤，但并未减轻自身免疫介导的肾损伤，提示抑制IL-6R 可能使伴有皮疹的狼疮患者获益，但需要联合治疗以抑制自身抗体。

4 Th17 相关治疗进展

作为一线药物，羟氯喹被证明可以抑制Th17细胞的分化[12]，其较好的疗效及较高的安全性被广泛认可。临床上也存在对常规治疗耐药及难治性SLE。有学者认为Th17可通过分泌促炎性细胞因子参与SLE 对糖皮质激素治疗的耐药性[13]。由于多数药物的安全性和有效性都不如预期，因此目前Th17相关的靶向药物并没有被FDA 批准用于治疗SLE，但参考这些临床药物研究以及个案报道[14-16]，对难治性患者的治疗方案可能有帮助。见表1。

5 展望

在SLE 中，Th17细胞数量增加，功能亢进。Th17一方面通过分泌促炎细胞因子来募集炎症细胞，扩大炎症反应，另一方面通过诱导抗dsDNA 抗体表达，增强体液免疫反应，最终导致靶器官损伤。目前，不论是间接削弱炎性环境对Th17的影响，还是直接靶向IL-17 进行治疗，这些方法的有效性和安全性都需要大规模临床试验的评估，但部分治疗对于难治性患者病情的改善仍是有帮助的。