自身免疫性肝炎后肝硬化合并原发性免疫性血小板减少1例报告

冯 颖， 周桂琴， 杨 莉， 李 斌， 王宪波

首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合一科， 北京 100015

自身免疫性肝炎(AIH)是一种由针对肝细胞自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症[1]。AIH常合并其他器官或系统性自身免疫性疾病如：桥本氏甲状腺炎(10%～23%)、糖尿病(7%～9%)、炎症性肠病(2%～8%)、类风湿性关节炎(2%～5%)、干燥综合征(1%～4%)、银屑病(3%)和系统性红斑狼疮(1%～2%)等[2]。而合并原发性免疫性血小板减少(primary immune thrombocytopenia，IPT)者少见，国内外均罕见报道。

1 病例资料

患者女性，46岁，以“间断乏力10年，月经量增多伴淋漓不尽5 d”于2019年7月6日就诊于本院。患者10年前无明显诱因出现伴乏力、纳差，伴皮肤黏膜黄染、膝关节及指间关节疼痛等，本院查自身免疫性肝炎系列：抗核抗体 1∶6400，IgG 46.30 g/L；免疫：抗核糖核蛋白抗体(nRNP/Sm)、SS-A抗体、SS-B抗体均阳性；病原学检查阴性；腹部MRI示：肝硬化、脾大、腹水。诊断为“AIH、肝硬化失代偿期、低蛋白血症、腹水”，曾反复因腹水、腹腔感染、肺部感染、肝肺综合征、呼吸衰竭等多次住院治疗。本次患者自诉5 d来月经经期延长，经量增多，伴头晕、心悸，无腹痛及阴道排液，就诊于本院急诊。既往史：否认高血压、冠心病、糖尿病病史，否认其他传染病史，否认食物、药物过敏史，否认外伤史，2005年曾行剖腹产手术，否认其他手术史。无吸烟及饮酒史。月经史：患者平素月经规律，周期30 d，每次持续4 d，量中，无痛经，近5 d来月经经期延长，经量增多，每日用卫生巾7～8个，不伴痛经。末次月经2019年6月25日，有较多血块。查体：神志清楚，精神稍弱，回答问题清晰切题，体温正常，窦性心律 60余次/min，血压105/54 mm Hg，面罩吸氧 5 L/min，呼吸频率14次/min，血氧饱和度95%～100%，全身未见瘀点瘀斑，双肺未闻及干湿啰音，腹部平软，未及压痛、反跳痛，移动浊音阳性，双下肢无水肿。入院时辅助检查,血常规: WBC 2.11×109/L，NE 1.15×109/L，Hb 65 g/L，PLT 6.40×109/L；凝血功能：PT 13.50 s，PTA 74.00%，INR 1.24，凝血酶时间21.7 s，活化部分凝血活酶时间 30.20 s，纤维蛋白原141.00 mg/dl，D-二聚体0.49 mg/L，纤维蛋白原降解产物1.15 μg/ml；降钙素原<0.05 ng/ml；肝功能：ALT 7.4 U/L，AST 26.8 U/L，TBil 8.5 μmol/L，DBil 3.9 μmol/L，TP 60.4 g/L，Alb 24.6g/L，Glo 35.8g/L，Alb/Glb 0.7，ChE 2111 U/L。自身免疫肝病相关抗体：抗核抗体1∶3200，抗中性粒细胞胞浆抗体谱 pANCA-IIF 阳性反应 1∶32，特种蛋白IgG 17.40 g/L，IgM 0.30 g/L，C3 0.23 g/L，C4 0.04 g/L。ENA谱 nRNP/Sm 阳性(+++)，Sm 阳性(++)，SS-A 阳性(+++)，Ro-52 阳性(+++)。子宫附件B超：宫腔中下段见无回声区，最宽处7 mm，宫内节育器。腹部CT平扫：肝硬化、脾大、腹腔积液，右肾盂壶腹状。盆腔平扫：宫颈肿块影，建议进一步检查；子宫腔内高密度影，考虑积血；直肠系膜筋膜渗出性改变，盆腔积液。

诊疗经过：患者到妇科病房后阴道持续出血，头晕、乏力加重，表情淡漠。入院后化验PLT迅速下降为2.4×109/L，重度贫血，妇科予紧急输入红细胞悬液2 IU，同时静注地塞米松5 mg预防过敏，并转入ICU进一步处理。转入后首先考虑凝血功能下降导致月经量过多，治疗以补充凝血物质为主，申请血浆、PLT输注，止血敏、凝血酶原复合物、纤维蛋白原输注，进行止血治疗，同时预防感染。7月7日血常规：WBC 6.58×109/L，NE% 89.34%，RBC 3.01×1012/L，Hb 73.20 g/L，红细胞压积23.32%，PLT 45.40×109/L，阴道出血量减少，生命体征稳定。7月9日转入本科继续内科治疗，予头孢米诺联合奥硝唑抗感染。转入当天夜间患者突然再次出现大量阴道出血、失血性休克，考虑抗生素可能引起PLT降低，予停用抗生素，积极补液、扩容、纠正休克。经内科止血治疗效果不理想，患者持续阴道大量出血，约500 ml/d，7月13日出现发热，体温升至39.2 ℃，双肺湿啰音明显，考虑宫内及肺部感染存在，予泰能抗感染治疗。7月15日全血细胞分析WBC 2.24×109/L，NE% 64.30%，RBC 1.71×1012/L，Hb 42.0 g/L，PLT检测不到，骨髓活检及血小板抗体检测提示：骨髓涂片巨核系无减少；抗血小板抗体阴性。请中日友好医院血液科会诊后，考虑自身免疫性血小板减少症，治疗予输注红细胞悬液及同型PLT、特比澳(TPO)15 000u(皮下注射，1次/d)、丙种球蛋白20 g/d冲击治疗、止血、缩宫素收缩子宫。上述治疗5 d后，PLT无明显上升，出血症状无好转，故于7月19日调整治疗，加用地塞米松(10 mg,1次/d)冲击治疗，继续应用TPO促PLT生成、泰能抗感染。经调整治疗后，患者PLT持续上升，7月22日复查血常规:WBC 1.25×109/L，NE% 63.41%，RBC 2.09×1012/L，Hb 57.6 g/L，PLT 29.3×109/L，阴道出血较前明显减少，7月23日降级头孢米诺抗感染治疗，停静注地塞米松，予强的松龙30 mg口服维持。7月24日复查PLT 60.5×109/L，阴道出血停止，7月29日复查全血细胞分析:WBC 1.40×109/L，NE% 50.10%，RBC 2.20×1012/L，Hb 56.0 g/L，PLT 46.0×109/L;肝功能：ALT 14.1 U/L，AST 20.2 U/L，TBil 9.1 μmol/L，DBil 4.7 μmol/L，Alb 31.8 g/L，GGT 62.6 U/L，ALP 77.6 U/L。无复发倾向，顺利出院。目前门诊规律随访，主要肝功能数值基本正常，PLT恢复其既往基线水平(60×109/L)，未诉不适。

2 讨论

现代医学对自身免疫性肝病的病因病机至今尚未明确，可能涉及遗传因素、环境因素、病毒感染、药物作用、免疫调节紊乱等多种因素，任何年龄段均可发病，妇女为好发人群[3]。国际AIH小组于1993年制定了AIH描述性诊断标准和诊断积分系统，并于1999年、2008年进行了更新。2008年提出的简化诊断积分系统中，积分6分者为“可能”的AIH，积分≥7分者可确诊AIH。其治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化和肝衰竭的发生，延长患者的生存期和提高患者的生存质量。其中，所有活动性AIH患者均应接受免疫抑制治疗，一般选择泼尼松(龙)和硫唑嘌呤联合治疗方案，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量；对非活动性肝硬化AIH患者则无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访[4]。

ITP既往称特发性血小板减少性紫癜，2007年国际ITP工作组将其更名为“免疫性血小板减少症”，并将其诊断分为原发性与继发性两种：原发性是指患者无与PLT减少相关的疾病；继发性是指由其他基础疾病或药物导致的PLT减少。ITP的诊断目前仍是临床排除性诊断，缺乏特异性的实验室检查指标，除了进行骨髓穿刺、骨髓活检以及其他相关的实验室检查外，推荐患者进行PLT抗体的检测和血小板生成素水平的测定。治疗方面，对于有出血倾向或症状的患者，应将PLT提高到安全水平(≥50×109/L)，防止严重出血，降低病死率。国际上对于ITP的一线治疗方案主要为糖皮质激素，二线方案包括脾切除术及利妥昔单抗等，三线方案包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、PLT生成素受体激动剂等[5-6]，紧急治疗方案主要为PLT输注、静脉输注大剂量丙种球蛋白和(或)甲基泼尼松龙[7]。我国2015年新版共识[4]将大剂量地塞米松作为初诊成人ITP一线治疗的首选推荐，并加入了促PLT生成药物(如TPO)，主要是因为促PLT生成药物起效快(1～2周)，疗效确切。

AIH本身是一种自身免疫性疾病，可能会继发PLT减少[8-11]；且本例患者病情已进展至肝硬化阶段，既往CT提示脾大，故本身存在脾亢等导致PLT降低的基础。而ITP是临床排除性诊断，故诊断为原发或继发性PLT减少存在一定困难。但是，既往研究[12-14]显示，应用皮质类固醇激素治疗继发性ITP患者的PLT减少并不理想。本例患者予输注PLT、静脉注射人免疫球蛋白及使用促PLT生成药物均无效，在分析病情时，注意到该患者入院初期在妇科输注红细胞悬液时，为了避免输血反应曾采用了地塞米松5 mg静注，次日化验血PLT一度从入院时的2.40×109/L快速上升至45.40×109/L，后又迅速下降，提示可能对激素敏感；在后期应用地塞米松及泼尼松龙后患者获得了持续而良好的应答，故患者为AIH继发所致可能性不大。患者本次以月经期出血不止为临床表现，在就诊过程中，血常规提示PLT突然呈孤立性减少，WBC和RBC较其基线水平波动不大，而肝功能在PLT减少的同时并无明显恶化，因此不能用肝硬化及其相关并发症(如脾亢等)去解释PLT减少的原因。经进一步骨髓涂片检查以及应用激素治疗有效等综合判断，可认为患者在肝炎肝硬化基础上合并原发ITP。本例患者虽抗PLT抗体阴性，但不能除外假阴性情况存在。患者出院时PLT即恢复其基线水平，目前随访患者，病情平稳，可见对于此类患者，长疗程激素治疗效果显著。通过上述回顾病例，提示当发现自身免疫性肝硬化患者PLT呈孤立性的突然下降，并与肝功能变化不平行时，应考虑到其他因素的存在，尤其是发生ITP的可能性，及时针对性的治疗，以免延误病情。