PSMP/MSMP蛋白通过C-C基序趋化因子受体2途径促进肝纤维化

【据《J Hepatol》2020年3月报道】题：PSMP/MSMP蛋白通过C-C基序趋化因子受体2途径促进肝纤维化(作者She S等)

C-C基序趋化因子受体2(CCR2)已被认为是一个非常有前景的肝纤维化治疗靶点。PC3分泌的微蛋白(PSMP)或被称为微精原蛋白(MSMP)是一个以CCR2为受体的新趋化细胞因子。该研究探究了PSMP蛋白在肝纤维化及肝硬化过程中的表达与作用。

研究中构建了CCl4腹腔注射、胆管结扎手术、DDC饮食诱导的小鼠肝纤维化模型，并分析了这3组模型小鼠和肝纤维化/肝硬化患者肝组织的PSMP表达情况。在这些肝纤维化小鼠模型中，通过分析PSMP基因全身敲除小鼠和给予PSMP中和抗体干预的野生型小鼠的肝损伤和肝纤维化，评价PSMP蛋白的体内作用。体外条件下研究了PSMP蛋白对巨噬细胞和肝星状细胞的直接作用。

该研究发现多病因诱导的肝纤维化/肝硬化患者的肝组织及3组肝纤维化小鼠模型肝纤维化组织中的PSMP均高表达。损伤相关分子模式分子HMGB-1和IL-33可诱导肝细胞产生PSMP蛋白。PSMP缺陷小鼠的肝损伤和肝纤维化程度均明显改善。在CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型中，PSMP敲除小鼠肝脏中浸润的巨噬细胞及CCR2+单核细胞显著减少。与其一致，促炎症因子水平也显著减少。进一步利用腺相关病毒载体-8使PSMP基因全身敲除小鼠肝脏中过表达人PSMP，发现过表达PSMP蛋白使小鼠CCl4诱导引起的肝损伤和肝纤维化程度加重，并且这一作用是CCR2受体依赖的。而给予小鼠PSMP中和抗体3D5后能够改善CCl4诱导引起的肝损伤和肝纤维化程度。细胞水平上，PSMP蛋白能直接促进巨噬细胞向M1型极化和LX-2细胞活化。

综上所述，PSMP蛋白通过CCR2受体途径促进肝纤维化，揭示了PSMP是一个治疗肝纤维化的新的潜在靶点，其抗体是治疗肝纤维化的潜在药物。该研究首次发现并证明了PSMP蛋白在人与小鼠肝纤维化过程中的重要作用。PSMP蛋白通过促进巨噬细胞浸润和M1型极化、产生促炎症因子以及通过CCR2受体直接激活肝星型细胞来促进肝纤维化进展。PSMP中和抗体可以体内显著抑制肝纤维化发展。

摘译自：SHE S, WU X, ZHENG D, et al. PSMP/MSMP promotes hepatic fibrosis through CCR2 and represents a novel therapeutic target[J]. J Hepatol, 2020, 72(3): 506-518.