注射剂实际生产常见问题的探讨与思考

2020-12-20王艳红于海成刘彦昌

临床医药文献杂志(电子版) 2020年41期

王艳红，于海成，刘彦昌

（国药一心制药有限公司，吉林长春 130600）

1 注射剂实际生产中的常见问题

1.1 注射剂剂型及灭菌方法选择不当

制药企业在生产注射剂时，往往没有考虑到注射剂剂型是否符合实际使用环节，尤其是无菌保证（SAL）的水平方面。另外在选择灭菌方法时，选择的比较随意，没有考虑剂型的特点、微生物物的情况和主药的性质，更没有做到从注射剂剂型特点及药物性质角度出发，造成微生物残留。

1.2 无菌检验方法不合理

注射剂生产过程中，无菌检验是确保药品质量的关键步骤。但在实际生产环节，某些注射剂生产企业在无菌检验呈现出假阳性时不再复检，在检验结果为阳性时，违反药典规定进行复检，甚至在人为因素影响下，直至复检结果至阴性为止。

1.3 注射剂生产环节中灭菌不彻底

注射剂中的微生物来源广泛，各个环节中均有受到微生物污染的风险。如原辅料、包装材料、配制与灌装等各项生产设备以及与产品直接接触的容器、胶塞等。由于生产前未能有效清除原料及存储、生产设备中的微生物，造成了注射剂中含有一定热原。

2 保障注射剂无菌生产的相关策略

2.1 以药品安全性为原则选择合适剂型

在注射剂生产过程中，应根据主药性状选择最为合适的剂型。如主药耐热性能较好，可以实现高温灭菌，即可将其制作成注射液的形式；如主药耐热性能较差，但可以稳定的溶于水中，可将其制作成小容量注射剂或冻干粉针剂剂型，因大容量注射剂污染率及成本较高，故不能采用大容量注射剂形式。如主药溶于水后会造成自身性状不稳定，应将其制作成粉针剂型。如在生产中剂型选择不当，药品生产企业应就无菌保证和理化指标平衡的基础上做出选择，停止采用此种生产工艺，转而应用更为适合的剂型，确保药品质量不受影响。

2.2 做好无菌验证

药品生产企业应在生产注射剂前，对自身灭菌工艺进行充分验证，可通过实验方法测得工艺是否符合相关要求。规范如发现灭菌工艺不能达到无菌水平，应及时对生产工艺进行创新。可通过充氮的方法，使某些厌氧溶液得到保护。在难以创造充氮保护条件的情况下，应严格控制原辅料微生物和灭菌前各生产环节产生的微生物污染，提高注射剂的安全性。

2.3 重视注射剂无菌检查结果

药品质量检验人员应进行规范操作，严格检验注射剂各项理化性质，对于未能通过无菌检查的药品，应及时进行销毁，并认真查找及总结产生污染的原因，并对生产工艺及管理制度进行重新设计。无菌检查虽然是质量控制的一个重要指标，但无菌检查是抽样检查，由于抽样的概率问题，往往难以反映无菌保障水平，因此检验结果确定为不合格的产品，不得再次进行检验，更不允许将此批次注射剂投入到使用中。

2.4 做好生产环境的综合灭菌工作

对于直接接触到药液的各种生产设备，如储罐、管路、灌装器具等，在使用前均应做好灭菌工作，并于药液灌入内包材前进行除菌过滤。另外应注意无菌操作室内的空调系统的正常运转且送回风风量、换气次数及温湿度、压差应达到药品生产质量管理规范要求，要采取24 h不间断运行的方式，不能仅在生产时才将其打开。由于空气中所含有气源性芽孢，如不能及时排出，会造成堆积现象，使操作间内的空气受到严重污染。

要建立起环境监测的动态系统，在进行生产前，应首先检验生产及灌装D级、C级及A/B区室内空气质量，可进行悬浮粒子、沉降菌的检测，如室内空间环境未能达标，应开展调查并进行微生物镜检测，对芽孢微生物进行彻底检查，并予以清除，同时要在生产操作前对污染情况进行有效控制，可采用紫外线灭菌、试剂灭菌以及臭氧灭菌等方法。2.5对不可进行灭菌处理的注射剂质量控制方法

某些注射剂在生产完毕后，由于其自身性状决定了无法采用现有的灭菌技术进行操作，因此应加强对生产环节的管理。首先要保证其在最高级别的无菌室内进行生产，并实时监控室内环境情况，严格测定尘埃粒子及微生物在空气中的含量。其次应采取更为先进的生产设备，确保与药液接触的内包材的处理措施安全有效，以保证药品质量。