胰腺癌综合治疗的现状与进展

2020-12-20郝以杰高恒军牛哲禹卢俊

腹部外科 2020年6期

郝以杰，高恒军，牛哲禹，卢俊

(山东大学附属省立医院肝胆外科，山东济南 250014)

胰腺癌发病率居全球第14位，由于其恶性程度极高，已成为世界第7大癌症致死原因[1]。国家癌症中心统计数据显示，我国胰腺癌发病率逐年增加，至2015年胰腺癌居全国肿瘤死亡原因第6位[2]。目前，手术切除是胰腺癌病人获得治愈机会和长期生存的唯一有效方法。然而，多数胰腺癌病人因病期较晚而失去手术机会[3]。近年来，随着外科手术新技术和新理念的发展，局部治疗手段以及抗肿瘤药物的应用等，以胰腺癌综合治疗为核心的多种治疗手段联合应用得到广泛关注并取得了显著成果，进一步改善了胰腺癌病人的整体预后[4]。因各期胰腺癌综合治疗策略重点有所不同，此文首先根据诊疗规范及指南并借鉴前沿研究成果将胰腺癌分期，并分别对各期胰腺癌的综合治疗方案的前沿临床研究做一综述。

一、胰腺癌可切除性评估

多学科诊疗(MDT)模式通过各学科的交叉协作使医疗活动变得更加精准化、高效化及人性化。各分期胰腺癌的诊疗都应以多学科协作为基础，以期制定最佳诊疗方案、取得最佳治疗效果。美国国家综合癌症网络(NCCN)(2019.V3)指出有关胰腺癌术前诊断和可切除性的决定应在有经验的多学科协作中心进行，强调了MDT在可切除性评估中的重要作用。此外，2018年国家胰腺癌综合诊疗规范指出：胰腺癌的可切除性评估，一方面取决于肿瘤与血管之间的解剖学关系，另一方面则取决于术者的技术水平;因此，不同的临床诊治中心在评估可切除性的方面可能会存在差异;并且鼓励临床医师在影像学资料评估的基础上结合肿瘤的生物学特性进行胰腺癌的可切除性评估。

(一)胰腺癌可切除标准

可切除胰腺癌(resectable pancreatic ductal adenocarcinoma，R-PDAC)评价标准为：肿瘤未侵犯腹腔干、肠系膜上动脉和肝总动脉；肿瘤未侵犯肠系膜上静脉和门静脉，或侵犯但没有超过180°，且静脉轮廓规则。此外，国际专家共识(2017)指出：在胰腺癌可切除性评估中除了肿瘤与重要血管的关系外，还应考虑肿瘤的生物学特征及病人的全身状态。在解剖学评价为可切除的基础上，还需满足以下情况：CA19-9≤500 kU/L；无局部淋巴结转移；体能状态(PS)评分<2分[5]；因此，在评估胰腺癌的可切除性时除了考虑肿瘤与血管关系的解剖学因素外，还需结合肿瘤的生物学特征和病人的体能状态进行综合评估。此外，部分研究表明，应用3.0T MRI多期增强扫描及多层螺旋CT扫描可以提高胰腺癌可切除性评估的准确性[6-7]。

(二)胰腺癌交界可切除标准

交界可切除胰腺癌(borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma，BR-PDAC)评价根据肿瘤位置分为胰头颈部及胰体尾部两个方面。对于胰头颈部肿瘤评价标准为:肿瘤侵犯肝总动脉，但未累及腹腔干或左右肝动脉起始部，可以被完全切除并重建;肿瘤侵犯肠系膜上动脉，但没有超过 180°;若存在变异动脉，应注意明确是否肿瘤侵犯及侵犯程度，可能影响手术决策。肿瘤侵犯肠系膜上静脉或门静脉超过 180°，或虽未超过 180°但静脉轮廓不规则;或存在静脉血栓，切除后可进行安全的静脉重建；肿瘤紧邻下腔静脉。对于胰体尾部肿瘤评价标准为:肿瘤侵犯腹腔干未超过 180°;肿瘤侵犯腹腔干超过 180°，但未侵犯腹主动脉，且胃十二指肠动脉完整未被侵犯。肿瘤侵犯脾静脉门静脉汇入处，或侵犯门静脉左侧未超过 180°但静脉轮廓不规则;且有合适的近端或远端血管可用来进行安全、完整地切除和静脉重建;肿瘤紧邻下腔静脉。

另一方面，对于解剖学上评估为R-PDAC如果存在以下情况也建议归于BR-PDAC：CA19-9>500 kU/L，或者证实有局部淋巴结转移，或PS 评分≥ 2 分[5]。此外，Liu等[8]通过对1 000例胰腺癌病人进行回顾性分析发现，对于术前CEA(+)/CA125(+)/CA19-9≥ 1 000 kU/L的直接行手术根治性切除的胰腺癌病人，与未接受胰切除术的局部进展组病人相比，没有生存优势，因此对于这类病人更倾向于归为BR-PDAC。国际专家共识(2017)提出了从生物学及全身状态方面对BR-PDAC的定义：生物学定义为发现了增加胰腺外转移性疾病的可能性证据(但不确定)；全身状态对BR-PDAC的定义是当病人术后由于与宿主相关的因素而具有较高的复发率或死亡率[5]。尽管各指南与共识评价标准尚未达到完全一致，但均建议从解剖学、生物学及病人全身状态三个方面对胰腺癌的可切除性进行综合评估。

(三)胰腺癌不可切除标准

不可切除胰腺癌(unresectable pancreatic ductal adenocarcinoma，UR-PDAC)评价亦分为胰头颈部及胰体尾部两个方面。胰头颈部肿瘤:肿瘤侵犯肠系膜上动脉超过 180°;肿瘤侵犯腹腔干超过 180°;肿瘤侵犯肠系膜上动脉第一空肠支。肿瘤侵犯或栓塞(瘤栓或血栓)导致肠系膜上静脉或门静脉不可切除重建;肿瘤侵犯大部分肠系膜上静脉的近侧端空肠引流支。胰体尾部肿瘤:肿瘤侵犯肠系膜上动脉或腹腔干超过180°;肿瘤侵犯腹腔干和腹主动脉。肿瘤侵犯或栓塞(瘤栓或血栓)导致肠系膜上静脉或门静脉不可切除重建。此外，合并远处转移的胰腺癌均视为UR-PDAC。目前，关于主动脉旁淋巴结转移是否为胰腺癌的绝对手术禁忌尚无定论。我国部分专家认为，对局部可切除性胰头癌病人，若术中发现第16组淋巴结阳性，往往提示预后不好，术者需谨慎选择手术；但对部分可能生存获益的病人，可积极考虑行标准的淋巴结切除术联合主动脉旁淋巴结切除术[9]。

二、R-PDAC综合治疗方案

R-PDAC病人应实施以根治性切除为核心的综合治疗。外科手术应尽力实施根治性切除(R0)，以期达到较好的预后；应遵循无瘤原则、足够的切除范围、安全的切缘、标准的淋巴结清扫等原则进行。针对评估为R-PDAC的病人术前是否行新辅助疗法(neoadjuvant therapy，NT)，目前较统一的意见为：推荐针对具有高危因素(较高水平的血清CA19-9、较大的原发肿瘤、广泛的淋巴结转移、严重消瘦和极度疼痛等)的病人开展NT。常用方案为：FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨+替吉奥及吉西他滨单药。对于R-PDAC病人行NT的效果，不同研究的结果并不一致[10-11]，尚需进行更大规模的规范化及标准化研究。值得注意的是，卢诚等[12]提出了对R-PDAC病人行短周期新辅助化疗的新策略，能够兼顾术前NT的理论优势(改善切缘，提高R0切除率，清除或减少微转移灶等)并缩短手术等待时间。但具体效果尚待进一步的临床研究以验证其可行性和优越性。

R-PDAC病人行根治术后如无禁忌证，均应行辅助化疗[13]。常用辅助化疗方案推荐吉西他滨、氟尿嘧啶/亚叶酸钙、吉西他滨+卡培他滨、替吉奥；体能状态较好的病人，建议联合化疗。辅助化疗起始时间尽可能控制在术后 8 周内，疗程≥6个[14]。多项研究表明，胰腺癌病人根治术后行辅助化疗可明显获益[15-17]。根治术后不推荐常规行辅助放疗，但对于存在淋巴结转移、切缘阳性或局部有病灶残留的病人可考虑行术后辅助放疗。部分研究亦已证实了放疗在胰腺术后辅助治疗中的积极作用[18]。

三、BR-PDAC综合治疗方案

BR-PDAC病人能否从直接手术中获益，目前尚缺乏足够的循证医学证据。新辅助治疗是目前BR-PDAC病人的首选治疗方式，体能状态良好的BR-PDAC病人，建议开展术前新辅助治疗[3]。其理论基础为：NT可改善切缘、提高R0切除率，减少微转移，此外BR-PDAC通常需要更复杂的血管切除和重建手术，术后严重并发症发生率较高、病人术后恢复时间较长，以致无法及时完成术后进一步的辅助治疗。目前，新辅助化疗联合放疗是治疗BR-PDAC的常用方法，对于BR-PDAC可直接接受高剂量、少分次放疗或体部立体定向放疗(stereotactic body radiationtherapy，SBRT)，放疗后行手术提高 R0 切除率，有利于改善病人生存。

一项纳入了20项临床试验共592例BR-PDAC病人的Meta分析显示：新辅助治疗(化疗或化疗联合放疗)可增加R0切除的可能性，从而延长生存期[19]。Hackert等[20]认为，在BR-PDAC中，建议进行前期手术，术中方案须区分静脉和动脉血管受累，在静脉受累的BR-PDAC中，如果术中发现的情况与术前判断的临界情况相符，则应完成整体肿瘤切除联合静脉重建；相反,当疑似动脉受累的BR-PDAC术中发现与术前判断的临界情况相符,则倾向于行新辅助治疗后再次评估或探查。然而，由于缺乏大样本的临床证据可证明病人可从中获益，因此应谨慎选择。尽管多数指南及共识推荐BR-PDAC病人开展术前新辅助治疗，但孙备教授从我国国情出发提出：对BR-PDAC的治疗，直接手术可能是更符合实际、更可行的选择[21]。理由如下：①术前难以获得病理学检查证据；②外科手术从理论和实践层面而言，均安全可行；③新辅助治疗的作用尚缺乏高级别循证医学证据支撑；④新辅助治疗本身存在风险；⑤新辅助治疗尚缺乏统一、规范方案；⑥病人经济条件限制。因此，对于BR-PDAC病人可考虑开展术前新辅助治疗，但需综合考虑孙备教授提出的以上方面，从实际情况出发，以制定最佳治疗方案。

四、UR-PDAC综合治疗方案

UR-PDAC应实施以全身系统化疗为主，放疗、介入、姑息性手术等局部治疗为辅的综合治疗方案。

(一)UR-PDAC化疗

不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌，推荐选择一线化疗方案开展化疗。化疗方案有：吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇、FOLFIRINOX、吉西他滨、吉西他滨+替吉奥、替吉奥、吉西他滨+厄洛替尼。Burris等[22]的Ⅲ期临床试验结果表明，吉西他滨单药可使晚期胰腺癌病人的总生存期明显延长并显著改善病人生活质量，奠定了吉西他滨在UR-PDAC一线化疗中的金标准地位。此后，大量的临床试验不断探索以吉西他滨为基础的多药联合方案。一项纳入了26项临床研究共2 056例病人的Meta分析显示，吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胰腺癌一线治疗方案，安全有效，能够延长病人中位总生存期、改善预后[23]。此外，替吉奥、吉西他滨+替吉奥、吉西他滨+厄洛替尼及FOLFIRINOX等方案治疗UR-PDAC的安全性及有效性亦已在大量临床试验中得到证实，并且结果显示吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨+替吉奥、FOLFIRINOX方案均优于单药方案(吉西他滨或替吉奥)[24-26]。NCCN指南将FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇推荐为局部进展期胰腺癌化疗的首选方案。因此，病人身体状态允许的情况下，推荐施行联合化疗方案。此外，Trouilloud等[27]提出交替方案策略，可整合多种有效且无交叉耐药的化疗方案交替序贯给药：其应用吉西他滨单药方案和5氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙联合方案(FOLFIRI-3)，两种方案交替给药序贯化疗，显著改善了病人的无病生存期(DFS)与总生期(OS)，尽管安全性及有效性尚缺少大样本临床证据支撑，但为探索更有效的化疗方案提供了新思路。尽管目前有诸多化疗方案可选，UR-PDAC总体治疗效果不佳，建议开展相关临床研究。

(二)UR-PDAC放疗

单纯放疗适用于一般情况差不能耐受化疗的病人，作为姑息治疗缓解局部症状。适形调强放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)或立体定向体部放射(SBRT)治疗UR-PDAC具有良好的有效性、安全性和便利性，已成为控制胰腺癌局部进展的一种重要手段[28]。UR-PDAC病人实施通过照射原发灶、转移灶，实施缓解梗阻或疼痛以及提高肿瘤局部控制为目的的减症放射治疗联合化疗，与常规放疗模式相比，可拥有更好的预后[29]。因此，一般状况允许的UR-PDAC病人，放化疗为首选治疗手段。

放射治疗联合化疗策略主要包括同步放化疗及诱导化疗序贯放化疗两种，首先推荐诱导化疗序贯放化疗方案。诱导化疗序贯化放疗可在局部放疗前治疗潜在的微转移灶，同时有利于评估和筛选肿瘤生物学行为，诱导化疗期间即出现远处转移的病人可避免行化放疗，应更换二线化疗方案或支持治疗。临床研究结果表明：诱导化疗序贯化放疗与单纯化疗比较，两者生存获益相当或前者更佳[29]。推荐行 4～6 个疗程的诱导化疗后，再次对肿瘤状态进行评估，未发生远处转移的病人可进行同期放化疗。临床研究结果表明：卡培他滨、替吉奥及FOLFIRINOX作为基础化疗方案联合放疗可使未发生远处转移的UR-PDAC病人获益[30-32]。

(三)UR-PDAC局部治疗

对于不能手术切除的晚期胰腺癌病人，动脉内灌注化疗术、125I粒子植入、射频和微波消融等局部治疗是很好的选择[33]。对于不能手术切除的晚期胰腺癌，经动脉灌注化疗的局部药物浓度显著高于全身静脉化疗，可取得较好的治疗效果[34]。此外，研究表明：动脉灌注化疗联合全身静脉化疗、动脉灌注化疗联合放疗、动脉灌注化疗联合替吉奥等方案在治疗UR-PDAC中亦显示出其优势，可明显改善病人整体预后[35-37]。尽管缺少大样本的临床数据支撑，但为探索UR-PDAC综合治疗方案提供了新的思路。同样，125I粒子植入治疗UR-PDAC的临床效果亦在部分研究中得到证实，并且在缓解晚期病人疼痛、改善生活质量方面具有更明显的优势[38-39]。

近年来，随着各种消融治疗措施在其他肿瘤治疗中取得良好疗效，其在UR-PDAC综合治疗中的应用研究也逐渐开展。消融治疗具有微创性、精准性、可重复实施等优势，并且安全性及有效性亦在部分临床研究中证实[40-41]。消融治疗联合辅助化疗、放疗、动脉内灌注化疗、免疫治疗以及靶向药物治疗等方案在治疗UR-PDAC中的有效性及安全性尚需多中心、大样本的试验来验证，但不可否认的是，消融治疗已成为UR-PDAC综合治疗中的一种重要治疗手段。值得注意的是，不可逆电穿孔消融治疗UR-PDAC的有效性及安全性在不同的研究中得到的结果并不完全一致。国内多数专家认为，不可逆电穿孔治疗UR-PDAC安全、有效，并且具有独特的“选择性”消融特性，在局部晚期胰腺癌的治疗中具有其他局部消融治疗(射频、微波、冷冻等)所不具备的优势，与放化疗、免疫治疗等相结合，可以提高疗效[42]。Moris等[43]的荟萃分析认为不可逆电穿孔治疗UR-PDAC安全、可行，但病人生存能否获益尚需更确凿的临床证据；Månsson等[44]认为：不可逆电穿孔作为治疗UR-PDAC的一线方案，病人生存率无明显提高，且存在严重并发症。需要指出的是，不可逆电穿孔技术操作要求严格，欠规范的操作可能会导致并发症增加甚至有效性下降；并且推荐不可逆电穿孔与其他治疗手段综合应用可获得良好的效果。因此，总体来说局部治疗手段治疗UR-PDAC具有一定的优势，严格规范操作并联合化放疗可取得较好的临床治疗效果。

(四)其他药物治疗

UR-PDAC的其他药物治疗主要包括免疫治疗、分子靶向治疗、去间质治疗等。免疫治疗方案主要包括免疫检查点抑制剂、过继免疫细胞治疗、肿瘤疫苗及溶瘤病毒等。其中，免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗等在多种恶性肿瘤治疗中取得了突破性进展。然而截至目前，多项研究表明：免疫检查点抑制剂包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4及程序性死亡蛋白等单药治疗胰腺癌的疗效并不理想[45-46]。新近开展的研究主要目的是探究免疫检查点抑制剂联合放化疗、靶向治疗或其他免疫疗法治疗胰腺癌的效果，目前尚未有大样本临床获益证据报道。肿瘤疫苗单药治疗晚期胰腺癌的研究中尚未见明显生存获益研究结果。值得注意的是，Osborne等[47]的研究表明，胃泌素疫苗通过改变肿瘤微环境可改善小鼠胰腺癌对免疫检查点抗体的应答，使其更容易被免疫检查点抗体治疗，这两种新的免疫治疗方法的结合可能通过降低肿瘤生长和转移形成来提高胰腺癌的存活率。然而，胃泌素疫苗联合免疫检查点抗体治疗人体胰腺癌的安全性及有效性尚需大样本的临床试验证据验证。分子靶向治疗中主要有针对血管内皮生长因子、表皮生长因子受体、间质表皮转化因子信号通路等为靶点的药物；其中，尼妥珠单抗作为一种抗血管内皮生长因子单克隆抗体，Ⅱ期试验评估其联合吉西他滨治疗UR-PDAC中的效果显示吉西他滨联合尼妥珠单抗组的中位OS显著高于吉西他滨单药组[48]。此外，临床试验亦证明尼妥珠单抗安全性及耐受性良好。因此，对于不能耐受FOLFIRINOX方案的UR-PDAC病人已显示出尼妥珠单抗治疗的益处。然而，这些结果尚需在Ⅲ期临床试验中进一步评估。分子靶向治疗目前多在临床试验阶段，尚未有大样本的临床研究结果表明可带来显著的临床获益证据。去间质治疗中，人工合成透明质酸酶制剂的治疗作用已得到部分临床试验证实，Hingorani等[49]研究结果显示人工合成透明质酸酶制剂联合吉西他滨较吉西他滨单药可显著延长病人的中位生存期。总的来说，免疫治疗、分子靶向治疗、去间质治疗等具有良好的理论基础及应用前景，在与化放疗及局部治疗联合应用治疗UR-PDAC中的安全性及有效性尚需大量临床研究证实。