脑白质病变相关血管认知障碍的多模态磁共振成像研究进展

蒋子贺,尹昌浩,朱晓峰,3

(1.牡丹江医学院；2.牡丹江医学院附属红旗医院；3.黑龙江省缺血性脑卒中防治重点实验室,黑龙江 牡丹江 157011)

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)是脑血管病变及其危险因素导致的临床卒中或亚临床血管性脑损伤,涉及至少一个认知域受损的临床综合征,涵盖了从轻度认知障碍到痴呆,也包括合并阿尔茨海默病等混合性病理所致的不同程度的认知障碍。随着预期寿命的增加,认知功能受损和痴呆患者的治疗和护理对医疗系统造成了逐渐的负担。在导致痴呆的所有疾病当中,VCI已成为仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)的致病原因。根据流行病学研究[1],我国65岁以上的人群中VCI患病率约为8.7%。VCI在临床上主要表现以注意力、执行功能的减退,以及运动操作和信息处理速度的减慢为主,其可能与额叶-皮质下环路的阻断有关。鉴于VCI一旦进入中晚期没有治疗药物和手段,因此对于早期预防血管性痴呆具有重要的临床意义。VCI的最常见原因是小血管疾病,以微血管病变和动脉硬化为特征,它不仅包括基底节和深层白质的腔隙,而且在深层白质中也有更弥漫性的病变,通常被称为脑白质病变(white matter lesions,WML),也被称为脑白质疏松(leukoaraiosis,LA)或脑白质高信号(white matter hyperintensity,WMH),这种疾病被也称为皮质下血管认知障碍(subcortical vascular cognitive impairment,SVCI)[2]。Hanna Jokinen等人[3]在3年的随访中发现：在MRI测量的多变量模型中,总的WMH是认知功能的独立预测因子。有研究提示80%的60岁以上的健康人和几乎所有90岁以上的人都可以看到白质高信号[4]。WMH的病理变化通常是由于缺血导致脱髓鞘、轴突丢失和稀疏,从而会导致皮质-皮质或皮质-皮质下白质纤维联系受损,认知功能会随着脑白质的损伤的增加而明显降低,因此在早期阶段控制脑白质损伤其危险因素是VCI治疗和预防的最佳手段。神经影像学技术对于鉴别弥漫性白质损伤和评估VCI患者具有很高的价值。越来越多的研究表明,多模态磁共振成像,如：功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)、动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)等这些特殊的MRI序列可以检测出与VCI相关的脑白质改变的早期结构和功能改变。

1 弥散张量成像(DTI)

扩散张量成像是一种强大的技术,可以用来获得构成白质的有髓轴突纤维等微结构组织的参数,应用图论分析构建白质结构网络,提供脑区间整合程度的信息。DTI可以发现在T2加权或FLAIR图像上看起来正常的白质异常,标记出完整性降低的白质。DTI可发现轻度认知功能障碍患者的脑白质改变甚至早于其临床症状的出现。DTI研究强调了VCI患者颅内结构性WM网络的破坏(例如,连接强度和网络效率降低),这被认为是认知障碍的重要神经底物和疾病进展的预测因素。DTI获得的主要参数是分数各向异性(Fractional anisotropy,FA)和平均扩散系数(Mean diffusion coefficient,MD)。FA代表扩散方向性的归一化比率,它反映了纤维束内细胞结构的排列程度以及它们的结构完整性,其减少通常可以提示由于脱髓鞘或轴突退化造成的白质束紊乱的；MD衡量水分子的整体迁移率,它反映了整体分子的扩散水平和扩散阻力,通常与神经细胞膜的损伤有关,WMH的面积的增大将导致局部MD的大幅增加和FA的减少。[5]由于WMH可能是由局灶性缺血引起的,这可能导致组织密度下降和水扩散率增加,同时保持潜在的定向结构,这些结果导致在FA保持不变的情况下MD增加。在一项VCIND患者的研究中DTI发现广泛的WM区域的FA降低[6]。最近的研究表明,VCI患者表现出FA减少,MD增加,WM束特别是在丘脑-尾状核-前额叶通路、胼胝体和丘脑前辐射部位出现异常,这些变化与执行功能和处理速度的神经心理学评估显著相关,上纵束和下纵束是连接额叶、顶叶、颞叶和枕叶皮质的主要联合纤维,涉及执行功能和处理速度[7]。何育生等[8]通过大量临床观察对比发现：患者所表现出的认知障碍与DTI所检测出的异常FA值和MD值所反映的胼胝体网络连接性改变相契合。DTI可以重建脑白质病变的结构,但仍缺乏一个可以在临床试验过程中采用的成熟的金标准,可进一步结合代谢、血流灌注等功能改变进一步深化研究,从而得出参考性强、可用于临床推广的标准。

2 静息态功能磁共振(rs-fMRI)

众所周知,脑组织血氧水平变化可通过磁共振信号的变化表现出来,作为一种基于此种信号变化反映脑区活动的 fMRI 技术,静息态功能磁共振(restingstate functional MRI,rs-fMRI)可轻易获知人体大脑在生理状态下的自发活动,但前提是机体处于静息状态下,否则会在很大程度上影响检测结果。利用BOLD效应探索了与大脑WM T2高信号相关的功能性ReHO,这意味着大脑血流量可能普遍减少。目前国内外在临床上应用较多的有两种分析方法,其一为线性相关分析方法,如脑网络、功能连接(functional connectivity,FC),其二为局部功能活动特性分析方法,如低频振荡振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)、局部一致性(regional homogeneity,ReHo)。后者可同步获取全脑各体素与邻近体素的信息并通过对比更精准、快速地找出差异区域,常用于对各种复杂脑功能活动的观察研究。近年来有专家发现,ReHo值的高低能通过反映出神经元活动进而间接反映认知功能的好坏。具体来讲,ReHo值升高则该区域神经元活动趋于同步,是认知功能好的表现；反之,则说明认知功能下降。既然机体静息状态下全脑中各个体素的自发活动可通过ALFF反映出来,那么可想而知,后者还可反映全脑不同功能区神经元的兴奋性,ALFF值增高说明脑区兴奋性增高,减低说明神经元兴奋性下降。成戎川[9]等人通过大量临床观察研究得出结论：静息状态下各个脑区ALFF值的异常变化可反映出该分区脑白质的受损情况,例如双侧颞下回、双侧下半月小叶、右侧海马、左侧壳核区域 ALFF明显下降可反映出单纯侧脑室后脚旁白质损害,通过这一发现可进一步说明：脑白质的完整性与大脑皮层自发脑功能活动有关。FC是一种对脑整体功能活动进行分析的方法,包括独立成分分析及基于感兴趣区的相关性分析。DING 等[10]以后扣带回为重点展开了深入的观察研究,最终指出：皮层下血管性认知功能障碍患者左侧丘脑FC减低与疾病的严重程度相关。Bharath等[11]以轻度认知障碍患者为研究对象,应用DTI及 rs-fMRI 技术展开研究观察,发现有异常功能连接情况存在于患者前默认网络及执行网络,相应白质纤维束的显微结构完整性也遭遇了不同程度的破坏。近年来,国内外医学专家常结合结构开展对于功能网络的研究,这在很大程度上推动了功能网络研究的深入,但与此同时,面临着发病早期代偿机制的存在,因此,也不能完全解释功能网络的改变。故未来医学领域对于VCI发生发展机制的深入研究还需要联合其他磁共振技术。

3 磁共振波谱(MRS)

MRS通常被描述为唯一一种非侵入性技术,与其他检测脑组织代谢物含量和成分的检测手段不同的是,MRS具有无创性,最大程度地减小了对患者的伤害。现阶段国内外应用最广泛MRS 技术是1H-MRS,可通过测定各代谢产物[如N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、谷氨酸类代谢物(Glx)、肌酸(Cr)、胆碱复合物(Cho)等]的比值和浓度,反映个别脑区的代谢情况。深部白质高信号(WMH)是质子密度、T2加权和FLAIR的常见表现。磁共振成像不能显示神经元和胶质细胞之间的区别,因为胶质增生会减轻组织萎缩。鉴于血管性痴呆与胶质增生有关,核磁成像可能低估了神经元的损失,1H磁共振波谱揭示了仅局限于神经元的NAA的存在,从而从代谢物浓度判断白质的损伤。NAA浓度的降低反映了神经元密度或代谢活性的降低。LA 患者脑白质已发生能量代谢障碍、白质脱髓鞘,且长期处于慢性缺血状态,显示在1 H-MRS的检测结果上则为NAA 峰值下降、 Cho 浓度升高,此外,前者可用于评估 WMLs[12]。研究发现皮质下缺血性血管性痴呆患者大脑皮层和白质中的NAA减少,但海马中的NAA没有下降,这表明这些区域的神经元丢失或代谢受损,为皮质参与与皮质下血管疾病相关的痴呆提供了进一步的证据[13]。多项研究结果提示白质相对于灰质NAA/Cr和Cho/Cr升高,NAA/Cho降低。并且在正常外观白质中NAA/Cr和NAA/Cho随WMH增加而降低,但Cho/Cr无明显变化。同时,NAA/Cho和NAA/Cr降低的发现将支持来自ADC图像的数据,即WMH的存在相关的NAWM中神经元密度的降低或髓鞘形成的减少。另一方面,多项研究显示WM中NAA、Cr和CHO的浓度均与WMH体积呈负相关,但一项报告中显示健康老年人的T2加权MRI WMH具有正常的代谢物浓度,这表明在这些受试者的WMH中,组织没有代谢受损。故也存在WMH的体积不能说明其代谢存在问题。综上,代谢与组织之间也存在着不匹配关系,可以进一步结合组织病变的关系进行研究。

4 动脉自旋标记(ASL)

众所周知,水是人体必需的组成成分存在于各个组织结构中,动脉血也不例外,ASL就以其中的水分子为自由弥散标记物,通过射频脉冲将其标记在成像平面的上游从而改变血液的自旋状态,待标记血对组织灌注后成像即为标记像。但因其包括流入组织的标记血信号和原静态组织信号,要先得出未标记血成像(即控制像),两者减影才是灌注像。国内外专家通过研究表明,ASL获得的脑血流量(Cerebral blood flow,CBF)可作为WML的生物学标记。一项利用PASL对不同严重程度WML患者的研究表明,弥漫性汇合性WMH的受试者比点状或早期汇合性WMH的受试者的整体平均脑血流量更低,CBF均减少约20%[14]。Brickman等[15]利用连续式ASL研究脑白质正常的老年人发现,WML区的CBF较正常脑白质和灰质明显减少。Thong等人[16]的研究发现,与认知正常对照组相比,SVCI组主要表现为额叶皮质变薄,苍白球、壳核以及丘脑体积缩小,脑室增大,皮质下WM损伤增加可引起额叶皮质CBF减少,从而加重认知障碍。有研究表明大脑半球白质病灶区域的CBF显著低于邻近正常白质。此外,Thong等通过长期随访发现,随着WMH病情的进展,病灶区CBF值越来越低。表明在临床上可根据CBF值预测WMH 的发生发展[17]。李秋菊等[18]应用ASL技术观察WML患者发现,局部脑血流下降或可提高痴呆和认知损害风险,其中以记忆力、注意力、执行能力受损为著。一项研究发现[19],通过检查在FLAIR扫描上显示为WMH的区域的ASL来源的CBF来扩展这些发现,并与在健康的老年人中正常出现的白质和灰质中的CBF进行比较。WMH的区域的血流量与正常出现的白质相比下降。相反有的人认为小的血管病变可能先出现WMH,然后对潜在的灌注产生继发性影响,也有人认为这两种现象同时发生而没有因果联系。Banerjee等[20]认为脑灌注受损血管反应性可能导致神经胶质功能减退神经细胞死亡,WM容量损失。在ASL运用过程中不足的是,尤其在老年人中,使用ASL进行的脑白质灌注测量可能会受到灰质灌注信号的严重影响。

5 小结

随着技术和图像处理的改进,磁共振成像在血管性痴呆症的诊断中的使用有所增加。然而,很少有人致力于全面描述神经-血管-组织功能之间的复杂系统的关系。脑白质病变相关的认知障碍患者存在脑灌注、功能网络、神经纤维结构、脑组织代谢的异常变化,对于这种复杂情况,要想深入研究,仍需结合多模态核磁共振技术开展大样本、多中心纵向研究,结合神经心理学评估及生物学标志物,进一步明确脑白质病变相关的血管认知障碍的发病机制、疾病发展及预后,及早发现上述改变,进一步为明确诊治提供帮助。