瘢痕疙瘩物理治疗的进展

马红燕,孟祥慧,杨小娟,王艳清

(牡丹江医学院附属红旗医院皮肤科,黑龙江 牡丹江 157011)

瘢痕疙瘩(keloid disease,KD)常见于年轻、皮肤颜色较深,特别是来自非洲,亚洲且具有相关家族史的患者。它常常发生在感染、烧伤、创伤或手术之后,属于非自限性疾病,会逐渐侵犯正常皮肤；而且大部分病人有痛痒等不适症状；此外如果病变位于关节周围,则可能会影响肢体活动。KD的发病机理仍不完全清楚,大多数学者认为,它的形成是一个复杂的过程,受多种基因,多种细胞,多种因素和多种途径调控[1]。参与其形成的主要细胞是成纤维细胞(fibroblast,Fb),主要信号转导途径是转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)通路[2]。由于KD的发病机理复杂,目前有多种治疗方法,现就KD的物理治疗从机制和优缺点等方面进行综述。

1 手术治疗

手术治疗是最直接的一种方法,但单纯的手术治疗复发率极高,达到50%～100%[3]。另外手术切除后,切口部位会出现由血液携带的Fb的主动繁殖[4],绝大部分患者复发后比治疗前更加严重,不能达到长期治疗效果。所以目前临床上极少用单纯手术的方法治疗KD。但是用作联合治疗时,手术具有直接、快速清除病灶的优势,可以为进一步治疗提供便利。

2 医用硅胶

硅胶制品因其具有无毒、无害、良好的生物相容性等特点被广泛的应用于临床,其中用于治疗KD的剂型是硅凝胶敷贴。硅凝胶敷贴抑制KD生长的作用机制尚不清楚,Sawada等[5]人认为其机制与水化作用有关。通过水化作用,KD的Fb活性、TGF-β表达水平下降,胶原及黏多糖的合成受到明显抑制。另外硅凝胶敷贴具有近似皮肤角质层样的作用,可以通过降低水分的通透性,减弱对毛细血管的刺激,进而抑制血管增生,抑制瘢痕生长。N.S.G等[6]对22块非烧伤所致的KD给予硅凝胶敷贴治疗,1个月后瘢痕质地变软,高度下降,颜色逐渐变白,4个月后有效率达到84%,但该作者未对患者进行更长期的随访观察。硅凝胶敷贴单一应用治疗KD的报道较少,大多与其他方法联合应用。陈萧锋和张岿分别对130例和52例KD患者给予CO2激光联合硅凝胶敷贴治疗,观察期6个月,有效率分别是81.5%和94.2%,除了1例患者出现轻微疼痛外,其余均未发现明显不良反应[7-8]。此外还有学者对硅凝胶敷贴联合贝他米松、丹参和中药肌能饮进行研究,均获得较好的结果。硅凝胶敷贴可使KD质地变软、颜色变淡、厚度及体积缩小、缓解患者疼痒症状,并且未提示出现严重不良反应。虽然医用硅胶具有无创、副作用小等诸多优点,但若是想要见到疗效应至少使用12周,每天佩戴时间要在12 h以上,患者还需要学会正确佩戴和清洗,因此在临床工作中,医生选择该治疗方式时应充分考虑患者的是否具有合格的卫生条件和文化素质等。

3 压力治疗

压力治疗目前大多用于耳廓KD或烧伤后的患者,加压使瘢痕处的肌成纤维细胞(Myofibro-blast,MFb)合成减少,抑制Fb生长,减少胶原纤维合成[9]；另外加压还会使瘢痕缺氧、缺血,抑制了瘢痕的生长。研究表明压力疗法治疗增生活跃期的瘢痕有效率在60%～85%,但超过6个月的瘢痕增生疗效不佳[10],因此压力疗法应从瘢痕增生活跃期开始。目前对于治疗时压力的选择及持续时间尚无统一标准,Sharp PA等[10]建议治疗时压力选择应在10～35 mmHg之间,根据患者的耐受性及时调整,最好每天连续加压,总时长不低于3个月,而Tanaydin等[11]人建议在手术切除KD后,每天至少使用压力夹12 h,持续时间6～18个月。由于耳部解剖结构复杂,治疗很难对病变部位施加恒定压力,导致治疗效果不佳,近期有学者研究出了3D打印定制压力夹,很好的解决了这一问题。Li H等[12]给予10名耳部KD患者手术联合3D定制打印压力夹治疗,6个月后,有效率达100%,随访12个月所有患者都没有复发。这一发明有望改善耳部KD的治疗效果,但是否值得推广尚需大量临床研究来证实。

4 激光治疗

4.1 CO2激光CO2激光属于剥脱性激光,它的光热作用可以直接汽化掉瘢痕组织,并且热损伤作用可以影响瘢痕内杂乱无章的胶原结构,使其重组而逐渐变规则,最终缩小瘢痕；此外有研究发现:CO2激光明显抑制了TGF-β1的分泌,促进碱性成纤维细胞生长因子(bacic fibroblast growth factor,bFGF)的产生,抑制了Fb增殖活性。为了尽可能的防止瘢痕挛缩,该治疗方法应在瘢痕形成早期使用。单独应用CO2激光治疗KD复发率较高,Mamalis[13]的一项回顾研究发现单独使用CO2激光治疗KD,2年内复发率达到73.9%～92.3%,Ang和Tay[14]的一项研究也得出了相似的结果,给予8位患者CO2激光治疗,18周内所有患者都复发了。虽然单一疗法复发率高,但联合其他治疗方式大多能取得良好的疗效。陈艺宏等[15]应用超脉冲CO2点阵激光联合浅层X线对115例患者进行治疗,3个月后有效率达96.52%,显著优于单纯应用CO2激光。此外CO2激光联合药物治疗、CO2激光联合冷冻治疗、CO2激光联合放射性同位素敷贴治疗等也都取得了很好的治疗效果。

4.2 Nd:YAG激光Nd:YAG激光可以抑制胶原蛋白的产生,使瘢痕变小、质地变软。有研究表明单独应用Nd:YAG激光治疗KD一个月后有效率为65.44%。由于Nd:YAG 1064 nm激光会产生强烈的热效应并且损伤更深层次的血管,一旦参数设置不当还极有可能出现治疗后瘢痕的异常增生,因此目前临床上不提倡用于治疗KD。

4.3 脉冲染料激光(PDL)PDL用于治疗KD的常用波长为595 nm、585 nm和510 nm,这是因为在418 nm、542 nm和577 nm处是血红蛋的吸收峰[16]。KD中的血红蛋白接收激光照射后发生局部热效应,致使毛细血管毁伤,血管封闭,瘢痕处养分提供锐减,从而抑制瘢痕发展。PDL属于非剥脱性激光,不会造成新的皮肤损伤,避免了形成更大的瘢痕,临床治疗中在“退红”及副作用方面优于CO2激光。但是瘢痕疙瘩组织中除了含有增生的毛细血管外,还有大量异常增生的Fb、Ⅰ型胶原和较多的黏液间质等,因此单一治疗疗效尚不理想。有学者提出PDL单独治疗KD需要12～14个疗程才能达到中到优的疗效,而联合治疗仅需要4～5个疗程[17],因此临床工作中应尽量将PDL与其他治疗方案联合应用提高有效率。

5 放射治疗

放射治疗用于治疗KD具有悠久的历史,它作为公认的治疗KD最有效的辅助治疗之一在临床上被广泛应用。放疗主要通过电离辐射使瘢痕部位的Fb和血管内皮细胞受损,导致迁移、增殖和合成分泌功能出现障碍,抑制KD生长[18]。随着医疗条件的不断发展,放疗的方式也不断改进,逐渐从传统的远距离放射向近距离放射和浅表近距离放射过度。近距离放射的剂量选择又分为高剂量和低剂量。低剂量近距离放疗的治疗时间更长,通常是20～27 h[19],需要在适当屏蔽的铅腔中进行住院治疗,而高剂量近距离放射的治疗时间一般少于10 min[19],更适合门诊治疗,并且与低剂量近距离放射治疗相比,高剂量近距离放射具有更好的耐受性和更便宜的价格。无论是远距离放射还是近距离放射都不可避免的对周围健康皮肤造成影响,浅表近距离放射的出现很好的解决了这一难题。浅表近距离放射即利用胶带将一个外部敷贴器固定在皮肤表面,根据所要治疗部位的形状用橡胶屏蔽周围正常皮肤,极大限度的减少了对正常皮肤的影响。目前临床常用的是32 P或90 Sr-90 Y敷贴器,由于前者衰变快,需经常矫正,而后者因90 Sr半衰期为28.5 a,故每年进行一次矫正即可,因此90 Sr-90 Y敷贴器在临床工作中应用更为广泛。浅表近距离放射疗法也存在一定的弊端,敷贴器在组织中的平均射程仅3 mm,对于较厚的KD该方法尚不能发挥较好的疗效。此外当治疗部位呈现出不平坦的弯曲表面时,浅表近距离放射疗法亦不能呈现较好的作用。

6 光动力治疗(PDT)

PDT是利用光敏剂和激光活化进行诊断、治疗的一种新方法,在多种疾病中都有广泛应用。近期越来越多的学者认为其在治疗KD方面也具有较高的价值,欧洲皮肤病论坛还将PDT治疗KD列入了光动力指南,这是因为皮肤相关性疾病更方便接触到光源,而光动力作用的本质就是将病变部位暴露于可见光下来进行治疗。目前的研究表明PDT主要通过三个方面作用于KD。第一,PDT使Fb中的线粒体的膜电位发生崩解,线粒体膜通透性转换孔(MPT)开放,释放细胞色素C,进而启动JNK-p38MAPK-ERK信号通路,不可逆的造成Fb凋亡[20]。第二,PDT还通过降低金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)与金属蛋白酶(MMPs)的比率,增进胶原蛋白和细胞外基质降解,抑制Fb增殖,加速Fb胞衰老。另外,PDT会使血管内皮细胞遭到破坏,血管通透性增加,导致血管内血栓形成,血管闭塞,细胞的氧合和代谢减弱,抑制Fb的生长。大量的基础研究均表明PDT对抑制KD的生长是确切有效的,此外它还具有组织选择性好、作用表浅、治疗过程痛苦较小、操作便捷、不受皮损数目、部位、面积的限制等优点。虽然PDT用于治疗KD的临床病例报道较少,但相信随着对它更加深入研究和临床经验的积累,该方法有望成为KD有效的治疗手段。

7 冷冻治疗

目前临床上最常使用的冷冻方式是液氮。液氮通过降温使细胞内外形成冰晶,细胞脱水、皱缩,胞内电解质浓度升高、脂蛋白复合物变性,最终导致细胞坏死脱落[21]。冷冻还可使胶原纤维变性,抑制Fb生长。当与瘢痕内注射药物治疗联合应用时,因为冷冻可以使细胞间隙增大,药物更容易发挥作用,从而提高有效率[21]。传统的冷冻方式是接触式冷冻,该方法会导致冷冻部位出现水疱和色素减退,患者在治疗后患处会出现色素减退,严重影响美观。近年来病灶内冷冻很好的解决了传统冷冻方式所存在的不足,它通过冷冻针将制冷剂气体打入病灶内进行治疗,很好的保护了皮肤表面的外观,尤其是黑色素细胞,减轻了色素减退的副作用,对于深色皮肤或对美容要求高的患者更加友好,患者的接受度明显更高。CC Zouboulis认为就耳部瘢痕疙瘩而言,病灶内冷冻可以在美学上得到非常好的结果,治疗后瘢痕可见度低,可以作为耳部瘢痕疙瘩治疗的优先选择方案[22]。

8 干细胞移植

干细胞移植是一种新的医治KD的方式。研究表明,各种类型的干细胞在伤口愈合和KD的形成中发挥了明显的作用。目前用于治疗的干细胞包括以下几种：间充质干细胞 (mesenchymal stem cell,MSC) 、胚胎干细胞(embryonic stem cell,ESC)和诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPSC),而进入临床试验阶段的只有MSC[23]。KD中的Fb比正常的增值更快、产生更多的细胞外基质(ex-tracellular matrix,ECM),且具有侵袭性。间充质干细胞抑制TGF-β1基因的表达,从而抑制ECM的合成。同时它还可以减弱瘢痕Fb中ECM相关的Ⅰ型胶原表达,但是在正常皮肤条件下,MSC可促进Fb增殖和分泌胶原,促进伤口愈合[24]。临床较为常见的MSC包括脂肪干细胞(adipose-derived stem cell,ASC)和成人的骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMMSC)。目前BMMSC是治疗KD的最佳来源和其它干细胞疗法的衡量标准,有可高度增殖、自我更新的优点,但移植效果尚不稳定。ASC来源广泛,容易获取,与BMMSC一样,也具有可高度增殖、自我更新的特性,但是其安全性有待进一步评估。Xu等[25]的一项研究表明自体乳糜脂肪移植治疗后瘢痕中Fb的数量和密度明显下降,Ⅲ型胶原的形态也趋于正常。当前干细胞移植技术尚处于研究阶段,该方法的确切机制、安全问题和临床使用的规范、标准等问题仍有待解决。

9 火针

中医认为KD因局部气滞血瘀、经络痹阻、湿热瘀血互结而成,而火针具有行气活血、祛瘀排脓、生肌敛疮等作用[26]。朱渝红等[27]最早对50例KD患者采用碘离子导入加火针治疗,2～3周后进行观察,总有效率达到100%,且随访1～2 a无复发。随后郑方[28]用火针医治了5例处于增殖期的未成熟瘢痕,3～6个月后,患者的痛痒感觉消失,1 a后,瘢痕体积较前明显缩小,颜色也逐渐变淡且痛痒感消失,随访未见复发。火针对于KD的治疗效果是可以肯定的,通过火针针刺病变部位,使过度增生的胶原蛋白被灼烧炭化而发生变性坏死,坏死组织被包裹吸收,周围健康组织细胞再生修复。火针治疗具有很多优点,如副作用小、对周围正常组织无损伤等,但其治疗所用时间较长,治疗时疼痛明显,因此经常导致依从性较差。目前临床使用该方法治疗报道较少,具体有效率还需大量临床研究证实。

10 结语

随着医疗的发展,各种新兴的物理治疗不断涌现,传统的治疗手段也在不断得到改进。但是目前广泛应用于临床的治疗方法中,单一治疗尚不能呈现良好的效果。随着对KD发病机制的逐步深入和各种新治疗方法如干细胞移植、光动力治疗等的逐步进入临床,更加方便、安全、有效的方式有望被提供给患者。不过在出现更好的治疗方式之前,临床治疗中医生应尽量充分考虑患者的个人情况和适应症,提供更加个体化的治疗方案。