骨科术后应用利福平致药物热1例的临床药学分析

药物热是疾病治疗过程中药物直接或间接引起的发热，一般停药后即消失，是临床常见的药源性疾病之一[1]。许多药物都可能引起药物热，随着抗菌药物的广泛应用，抗菌药物引起的药物热最为常见[2-3]。药物热没有明确的诊断标准，特异性不强，临床上不易发现，尤其是抗菌药物的药物热，常与感染性发热、术后吸收热等混淆，造成误诊，延长患者的住院时间，增加住院费用[4]。临床药师参与临床实践，根据患者的症状、体征、疗效、生化指标和用药情况综合判断，为临床医师提供药学建议。本研究对临床药师参与治疗1例利福平引起患者术后药物热的病例进行分析，探讨药物热的临床特点，以期为临床诊断和处理术后出现的药物热提供参考。

1 病例资料

女，52岁，身高165 cm，体质量55 kg。患者10 d前因神经根型颈椎病行颈前路颈5-6椎间盘切除，椎间植骨融合内固定术，术后切口无红肿、无渗血渗液，颈部无肿胀，复查内固定位置正常后出院。3 d前逐渐感吞咽困难，2 d前逐渐出现颈部肿胀，伴发热，最高体温38.5 ℃，无寒战、畏寒，门诊以颈椎术后于2017年6月1日收入院。查体：体温38.6 ℃，脉搏85次/min，呼吸19次/min，血压120/71 mmHg。颈部可见1条横行约5 cm手术切口，愈合良好，无明显渗血渗液，颈部明显肿胀，皮温高，无明显波动感。核磁检查提示颈前广泛软组织肿胀。患者既往体健。入院诊断：颈椎前路内固定术后感染？入院第1天查血常规和生化指标，白细胞计数10.22×109/L，中性粒细胞百分比77.4%，血沉60 mm/h，C反应蛋白72.3 mg/L。第2天行颈前病灶探查、清创、引流术，术后给予注射用万古霉素1 g，静脉滴注，2次/d，联合注射用哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g，静脉滴注，3次/d，经验性抗感染治疗。第6天查血常规和生化指标，白细胞计数4.09×109/L，中性粒细胞百分比59.9%，血沉39 mm/h，C反应蛋白8.7 mg/L，术中4份标本细菌培养结果提示为耐甲氧西林表皮葡萄球菌，停用哌拉西林他唑巴坦，调整抗感染方案为注射用万古霉素1 g，静脉滴注，2次/d，联合利福平胶囊300 mg，口服，2次/d。第11天开始发热，最高体温38.5 ℃，无寒战、畏寒，无恶心、呕吐，切口恢复良好，查血常规和生化指标，白细胞计数3.89×109/L，中性粒细胞百分比57.8%，血沉37.0 mm/h，C反应蛋白9.8 mg/L，颈部核磁检查提示软组织肿胀区域较前明显减轻。临床药师分析认为体温升高可能与药物热相关，但与何种药物相关尚不明确，与医师商议后停用注射用万古霉素，改用左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g，静脉滴注，1次/d，联合利福平胶囊300 mg，口服，2次/d，抗感染治疗。第14天患者仍发热，最高体温39.3 ℃，无寒战、畏寒，无恶心、呕吐，查血常规和生化指标，白细胞计数3.45×109/L，中性粒细胞百分比55.0%，血沉40.0 mm/h，C反应蛋白15.3 mg/L。临床药师结合病情，认为药物热可能与利福平有关，与医师商议后，停用利福平胶囊，单用左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g，静脉滴注，1次/d，抗感染治疗。第16天患者体温逐渐下降正常，查血常规和生化指标，白细胞计数4.56×109/L，中性粒细胞百分比67.7%，血沉32.0 mm/h，C反应蛋白11.0 mg/L，次日出院，嘱患者出院后继续服用左氧氟沙星片抗感染治疗至术后3个月。

2 讨论

2.1 药物热的特点和机制药物热是在治疗疾病的过程中因药物导致的发热反应，是临床常见的一种药物不良反应。大部分药物都可能引起药物热，其中以抗菌药物最为常见。由于引起药物热的原因较多，目前尚无统一的诊断标准，需综合评估患者的病情、药物治疗方案和实验室检查指标才能确诊。如果患者的发热无法用患者疾病发展过程来解释时，可以考虑可能与药物热相关。通过评估患者病情变化和辅助检查结果，与引起发热的相关疾病（肿瘤、血栓栓塞性疾病、外科手术及创伤等）进行鉴别诊断。只有停用了相关可疑药物后，患者体温下降，才能获得最终明确诊断[4]。

在患者治疗过程中的任何时间里都有可能出现药物热，其出现的时间与所使用的药物种类有关。典型的药物热通常出现在用药后第7～10天[1]，个别病例可短至1 h或长达25 d。抗菌药物引起的发热的中位数为6 d，平均时间为7.8 d[5]。药物热有许多发热类型，体温曲线无一定规律，任何热型均可出现，如：稽留热、弛张热、间歇热[6]。大多数患者仅表现为发热，而无其他症状。发热的最高体温平均值为38.5 ℃左右，一般情况良好，部分患者甚至没有体温升高所至的心率加快。少数患者可能出现头痛，寒战，过敏等。

药物热的发生机制多种多样[1，7]，如药物含有致热源、药物引发静脉炎、药物影响体温调节机制、特异质反应、药物引起超敏反应等。其中由药物直接或间接引发机体产生超敏反应的药物热比较多见，为典型的药物热。

2.2 发热原因分析

2.2.1 可疑原因分析 该患者术后先后给予哌拉西林他唑巴坦、万古霉素和利福平抗感染治疗，第10天突然出现发热，最高超过39 ℃，无其他不适症状，切口恢复良好，白细胞计数和中性粒细胞百分比较前略有下降，C反应蛋白基本恢复正常，血沉呈下降趋势。术后发热的常见原因主要有术后吸收热、感染性发热和药物热。术后吸收热多在手术当天或第2天出现，2～4 d后恢复正常[8]，体温多在38.5 ℃以内。感染性发热常伴有相应感染的临床症状，如切口红肿等，血象检查可见白细胞计数和中性粒细胞百分比升高，生化检查可见C反应蛋白、血沉等感染指标升高。患者术后第10天开始发热，体温超过39 ℃，术后吸收热的可能性小；患者无切口红肿等临床感染症状，血象不高，C反应蛋白、血沉等感染指标下降，感染性发热的可能性小；患者除发热外，一般情况尚好，患者自己无法解释发热原因，因此，本次发热考虑为药物热。

2.2.2 可疑药物分析 大部分药物都可能引起药物热，其中以抗菌药物最为常见[9-10]。有文献报道，头孢菌素类、青霉素类、糖肽类、抗结核药、大环内酯类、喹诺酮类等抗菌药物都可导致药物热[2-3]。为了确定引起发热的具体药物，需要考虑药物使用和发热时间上的关联性以及停药后患者的反应。将患者药物使用时间与发热时间作相关性分析，患者发热前使用的哌拉西林他唑巴坦、万古霉素和利福平都可能引起药物热，但患者在体温升高前5 d已停用哌拉西林他唑巴坦，哌拉西林他唑巴坦可基本排除。万古霉素发生药物热的文献报道较多，但停用万古霉素，改为左氧氟沙星联合利福平2 d后，患者体温无下降，仍超过39 ℃，万古霉素也可排除。停用利福平，单用左氧氟沙星后，患者体温逐渐下降，2 d内降至正常，因此导致该患者药物热的很可能是利福平。有文献报道，利福平引起药物热的机制主要是超敏反应[11]，药物或降解产物做为全抗原或半抗原，与体内的载体蛋白结合，形成“载体-半抗原”复合物后与补体结合，刺激粒细胞释放热源，引起机体发热。

2.3 药物热的处理停用可疑药物是药物热处理的最佳方案，一般不需特殊处理，停药后24～48 h内患者体温可恢复正常。症状较重者可给予抗组胺药、激素等对症治疗，高热患者可以进行物理降温。由超敏反应引起的药物热常与用药时间有关，一般在首次用药后数天到数周后出现，在以后数天、数月甚至数年后，若再次接触此类药物，则常在用药后数小时内即出现严重不良反应甚至死亡，因此应告知患者禁用曾引起药物热的药品。对于抗菌药物的药物热，还需考虑患者抗感染治疗的延续问题，停用抗菌药物可能影响抗感染治疗的疗程，可采用其他替代抗菌药物继续治疗。该患者是内固定相关感染，细菌不易清除，感染复发的概率较高，同时停用所有可疑抗菌药物可能会提高感染复发的风险，医师和药师讨论后采取了逐步替换可疑抗菌药物的策略，结合药敏实验结果，先用左氧氟沙星替换可疑药物万古霉素，排除万古霉素的可能性后，再停用利福平，减少停药对抗感染治疗造成的影响，降低感染的复发率。

药物热的诊断缺乏特异性，对术后出现药物热的患者，要结合患者的临床症状和实验室指标等辅助检查结果，正确识别药物热。判断引起药物热的具体药物，也需要根据患者发热时间、用药时间及停用后体温下降情况综合分析。临床药师在临床实践工作中要关注药物热等药物不良反应，特别是手术患者[12]、老年人[13]和飞行人员[14]等特殊人群，及早识别药物治疗过程中出现的药物热，并协助医师筛选可替代的治疗方案，最大程度保证患者的用药安全，减少药物不良反应，降低医疗费用。