帕罗西汀联合低剂量奥氮平治疗围绝经期抑郁的临床研究

围绝经期在临床上定义为女性自规则月经过渡至完全消失这一特殊阶段，其时间跨度为自出现与月经周期改变相关临床表现起至绝经后1年[1]。在此期间的女性，因雌激素水平下降、月经周期紊乱，出现精神心理、神经内分泌和代谢等方面的变化，其抑郁障碍发病风险较之前增加2～4倍[2]，有氧运动治疗、药物治疗、心理疏导和物理仪器治疗是目前治疗围绝经期抑郁的主要方法。在药物治疗领域，可供选择的方案不多，主要为单用雌激素、抗抑郁药或二者联用。单用激素替代可作为围绝经期轻度抑郁的首选，但对中、重度抑郁疗效不佳，且存在诱发乳腺癌、静脉血栓栓塞、心血管疾病的风险。以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）为代表的抗抑郁药虽然疗效较好，但单用存在治疗剂量大、起效慢，患者耐受差等不足，缺点较为明显。本研究对帕罗西汀联合低剂量奥氮平治疗围绝经期抑郁疗效进行评价，并分析药物不良反应。

1 对象与方法

1.1 对象选取2015年12月—2019年1月在空军杭州特勤疗养中心疗养二区心理科确诊为抑郁障碍，并处在围绝经期的86例女性住院患者，年龄43～62岁，平均年龄（47.2±5.6）岁，发病病程为（13.7±6.1）周，门诊入院时汉密尔顿抑郁量表（HAMD），评估得分为（25.8±4.3）分。以入院顺序随机分组，单号纳入对照组，双号纳入观察组，各43例。对照组平均年龄（45.8±6.1）岁，HAMD得分为（26.2±4.9）分；观察组年龄（47.9±6.2）岁，HAMD得分为（25.1±4.7）分。2组在年龄和抑郁程度上比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 评价标准纳入标准：所有入组患者在入院前门诊就诊时均达到国际疾病分类第十版（ICD-10）关于抑郁障碍的诊断标准[3]；月经不规则≥2年[4]；患者智力无损；入院时HAMD得分不低于18分[5]；本研究对入组患者充分告知并签署知情同意书。排除标准：既往存在躁狂或轻躁狂表现，且被诊断为双向情感障碍患者；怀疑为精神分裂症患者；存在脑器质性疾病或脑外伤患者；严重心脑血管疾病、肝肾功能不全患者；既往曾服用帕罗西汀或奥氮平不能耐受者；意识不清或存在理解障碍患者。

1.3 方法对照组自完成住院辅助检查后次日开始，每日8∶30分使用盐酸帕罗西汀片20 mg（中美天津史克公司，中国）根据患者症状控制程度增加，最大剂量不超过40 mg/d，在1周之内调整到位。观察组在对照组的基础上合用奥氮平片1.25～5 mg（美国礼来公司，美国），服药时间为晚间入睡前30 min。2组患者均治疗4周。合并失眠患者予以苯二氮卓类药物调整睡眠，但使用时间不超过2周。住院期间2组患者常规给予物理治疗，对治疗期间出现躯体疾病，根据病情予以对症处理。

1.4 观察指标所有入组患者在治疗0，1，2，3，4周这5个时间节点由具有国家二级心理咨询师资格的心理医师使用HAMD和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）对其进行评定，在治疗前后对患者症状自评表（SCL-90）总分评定，在患者整个疗程结束后使用治疗不良反应量表（TESS）对方案安全性进行评价，将2组患者抗抑郁药剂量、治疗效果和不良反应等方面的情况进行观察并对比。临床疗效评价标准[6]：痊愈：患者HAMD减分率不少于75%或HAMD及HAMA得分不高于7分；显效：患者HAMD减分率为50%～75%水平范围，抑郁核心症状缓解，患者情绪明显好转，低动力症状基本消失；好转：患者HAMD减分率为25%至50%水平范围，抑郁核心症状有改善但患者不满意，低动力症状好转但仍存在；无效：患者HAMD减分率不高于25%，抑郁症状及情绪基本无改善。HAMD减分率=[（治疗前得分-治疗后得分）/治疗前得分]×100%[7]。

1.5 统计学处理应用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s来表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，使用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗抑郁效果比较从抗抑郁治疗效果角度来评价，观察组的抗抑郁效果与对照组比较明显提升，表现为痊愈病例数超过后者，差异有统计学意义（P＜0.05），表明联合奥氮平后抗抑郁效果明显增强，奥氮平起到增效剂效果（表1）。

表1 2组围绝经期抑郁症患者临床治疗效果比较

2.2 不同时段HAMD和HAMA得分比较从得分来看，观察组和对照组在治疗4周后HAMD得分（代表抑郁症状）和HAMA得分（代表焦虑症状）与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。参照对照组得分结果可以看出，治疗4周后，2组HAMD得分差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗3周后，2组HAMA得分差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 2组围绝经期抑郁症患者不同时段HAMD和HAMA得分比较（分）

2.3 治疗过程中不同时段SCL-90量表总分比较结果显示，治疗3周后，观察组自身主观感觉评价明显高于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 2组围绝经期抑郁症患者不同时段SCL-90总分比较（分）

2.4 药物使用剂量比较治疗4周后，对照组的帕罗西汀最终使用剂量停留在（30.9±10.3）mg，而观察组的帕罗西汀最终使用剂量则小了很多，为（21.2±8.9）mg，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 服药后不良反应对比所有入组患者在治疗满4周时使用TESS进行评分，观察组为（4.3±2.1）分，对照组（4.5±1.9）分，二者差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组出现口干症状发生6例，3例出现恶心不适，3例出现便秘症状，3例发生头晕，2例伴有震颤表现，2例出现静坐不能，整体的服药后不良反应发生率为44.2%；观察组使用帕罗西汀联合奥氮平后出现5例口干症状，恶心不适则为3例，便秘症状出现了2例，1例头晕，震颤表现则有3例，静坐不能症状出现的频率为3起，服药后不良反应发生率为39.5%；2组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

围绝经期本身就和抑郁存在潜在联系，此时女性发生的抑郁以情绪低落为代表，同时伴有躯体不适（尤其是血管舒缩症状、心血管问题、睡眠障碍等）[8]。作为突出的与生殖周期及卵巢功能进行性衰退相关的情绪障碍，在抑郁发作的同时，还经常伴有强烈的焦虑体验（诸如坐立不安、紧张、惊恐等）。有学者研究表明，1%～3%的围绝经期女性患有严重的抑郁症，达到轻度抑郁障碍标准的比率更是高达50%～60%[9-10]。

围绝经期抑郁症具有常规抑郁症的特征，可以通过帕罗西汀来提高体内5-HT水平来改善临床症状[11]。帕罗西汀是强力、高选择性的5-HT再摄取抑制剂，具有抵制脑神经的5-HT再摄取的特殊功能，其强大的抗抑郁效果就是通过选择性抑制5-HT的再摄取，使机体突触间隙中5-HT浓度升高来实现[12]。帕罗西汀对肾上腺素能、组胺和胆碱能受体的亲和力不高，对心血管系统不良作用较小，是临床治疗围绝经期抑郁的一线用药[13]。从既往研究看，单用SSRIs类药物治疗抑郁经常疗效欠佳，和非经典抗精神病药物联用可以增加治疗效果[14-15]。奥氮平作为新一代非经典抗精神病药物，自1996年用于临床治疗中，常使用小剂量作为抗抑郁药物增效剂使用。它对DA受体、α-肾上腺素受体和5-HT受体都具有较高的亲和力，在机体内对5-HT2A受体起抑制作用，并选择性激活5-HT1A受体，对抑郁情绪和焦虑症状有明显的缓解作用[16]。低剂量水平的奥氮平可以刺激突触前膜5-HT自身受体，使其活性增强；而对于对突触后膜5-HT自身受体也有刺激作用，但和前者相比则弱了许多，因此可以提高体内五羟色胺水平，进而改善抑郁情绪[17]。另外，奥氮平可以选择性拮抗前额叶抗5-HT2A受体，并且抑制多巴胺分泌以及多巴胺神经元放电，促进大脑额叶皮层去甲肾上腺素释放，在增加抗抑郁效果的同时，很少有锥体外系不良反应，有助于提高药物治疗安全性和依从性[18-19]。同时，奥氮平在和相关受体结合后，对5-HT3、DA受体、组胺受体、肾上腺素能受体起到拮抗效果，使其胃肠道不良反应大大减弱，这一优势可以降低帕罗西汀带来的胃肠道反应，从而产生相互协同的作用。

抗抑郁药物大都2～4周起效，若有效则维持治疗相同剂量治疗至第4周，再评估是否进行剂量调整[20]；若第4周无效则考虑换药[21]；其不良反应发生时间靠前且集中，72.8%在前40 d内发生[22-23]。目前我国抑郁患者住院平均为24.5 d，且有逐步缩短趋势[24]。本研究重点观察药物起效时间和出院时患者状态，故综合考虑选择4周为研究时限。本研究显示，在女性围绝经期住院患者中，合用低剂量奥氮平后，帕罗西汀的最终使用剂量降低，缓解抑郁症状速度加快，并提高了患者在出院时自身主观满意度，验证了奥氮平对SSRIs类药物“增效剂”的作用，实现了抗抑郁药物“减量、增速、提效”的效果，和研究设想吻合。但2种方案其不良反应区别不大，和设想有出入，考虑导致这一结果的因素有两点：一是和统计样本量较小有关，二是所选择的TESS为他评量表，患者有些症状较难判断是否是治疗所致，存在误差可能。但合用奥氮平方案治疗4周后，患者自我评价明显提高，从另一层面暗示联用方案的不良反应较对照组低。本研究表明，在女性围绝经期住院患者中，帕罗西汀合并奥氮平的治疗方案和单用帕罗西汀方案相比，治疗效果好，起效速度快，抗抑郁药剂量少，不良反应低，患者自我评价也相应改善，值得在临床推广和使用。

近年来中医手段在治疗抑郁障碍方面有独特效果[25]，故下一步计划在围绝经期抑郁症患者住院治疗过程中，引入针刺治疗和有氧运动治疗，利用综合治疗手段改善抑郁症状，开拓围绝经期抑郁症治疗的新思路。