我国骨髓增殖性肿瘤的诊治现状及挑战

肖志坚

（中国医学科学院血液病医院MDS 和MPN 诊疗中心，天津 300020）

费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN） 包括真性红细胞增多症（polycythemia vera,PV）、原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET） 和原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）。自2005 年研究者发现这组疾病共有的致病基因JAK2 V617F 突变后，MPN 从几乎被血液界遗忘的疾病回到了人们的视野。在过去的十余年里，MPN 的诊断和治疗取得了长足的进步[1]。本文将就我国的MPN 诊治现况和今后面临的挑战作一介绍。

我国MPN 的诊断现况

一、骨髓活检病理分析

在MPN 的诊断标准中，骨髓活检病理从世界卫生组织（World Health Organization,WHO）2008 年标准中的次要诊断标准，提升为WHO 2016 年标准中的主要诊断标准。因此，规范的骨髓活检病理分析是MPN 精准诊断、分型诊断的关键之一。2015 年，笔者曾对全国30 家三级甲等医院中400例诊断为骨髓纤维化的患者进行了一项调研，其中15.3%的患者未行骨髓病理纤维化评级，7.2%的患者没有获得明确的分级（未发表资料）。

国际上对MPN 骨髓病理细胞学的标准化分析共识推荐如下[2]。首先，活检组织长度至少为1.5 cm，采用石蜡包埋，切片厚度为3～4 μm；其次，染色应包括常规苏木精-伊红（hematoxylin and eosin,HE）染色和（或）吉姆萨（Giemsa）染色、网状纤维（嗜银）染色外，尚需进行过碘酸希夫染色（periodic acid-Schiff stain，PAS）（糖原染色）、氯乙酸AS-D 萘酚酯酶 （naphythol AS-D chloroacetate esterase,NASDCE）染色和普鲁士蓝染色（铁染色）等细胞化学染色，以及用CD34 和CD61 单克隆抗体进行免疫组织化学染色。

我国综合性医院病理科一般没有血液病理专科医师，因此需加强血液病理专科医师的培训，且MPN 骨髓病理分析方法也亟待标准化。

二、MPN 基因突变的定量分析

现今，JAK2、CALR 和MPL 等MPN 始动致病基因突变已是MPN 的主要诊断标准之一，其他非始动致病基因突变可提供克隆性造血的证据，也有助于MPN 的诊断[3-4]。在前述调研中，进行了JAK2 V617F、CALR 和MPL 突变检测的患者百分比分别为85.3%、24.3%和23.5%，而仅有4.5%的患者进行了ASXL1、TET2、IDH1、IDH2 和SRSF2 等非始动致病基因突变检测。

由于第三方独立实验室的兴起，我国已基本可以实现MPN 始动致病基因突变检测，但很多实验室仅做定性（阳性或阴性）检测。由于JAK 抑制剂在临床的应用，MPN 分子学缓解的定义得以提出，因此，进行基因突变的定量分析已是必须。

我国MPN 的治疗现况

MPN 患者寻求医师帮助主要有以下原因。①发生血栓，MPN 患者在就诊和病程中的血栓发生率约为20%；②存在疲劳、早饱感、腹部不适、皮肤瘙痒、骨痛、活动力和注意力下降、体重下降、不能解释的发热或重度盗汗等影响生活质量的症状；③出现肝脏和脾脏肿大；④出现血细胞计数升高或减少及其相关症状；⑤出现明显的骨髓纤维化转化[明显的PMF （overt-PMF）]，在患者确诊MPN 后10 年时，PV、ET 和纤维化前期PMF（pre-PMF）的转化率分别为9%、1%和12%；⑥出现急性髓细胞白血病转化，在患者确诊MPN 后10 年时，PV、ET 和pre-PMF及overt-PMF 患者的转化率分别为2%、1%、6%和23%；⑦存在髓外造血所致的相关症状和体征；⑧需要延长整体生存期，PV、ET、pre-PMF 和overt-PMF 患者的5年死亡率分别为5%、3%、9%和35%，10 年死亡率分别为12%、11%、25%和59%，15 年死亡率分别为25%、20%、42%和70%。医师给MPN患者制订治疗方案时，应依据其存在的主要问题，结合该患者的准确风险分组和疗效预测模型来综合分析。

一、MPN-10 的应用

皮肤瘙痒、体重下降、性功能障碍、腹部不适、骨痛、发热等体质性症状是MPN 患者最常见的主诉。2012 年，学者在骨髓增殖性肿瘤症状评估量表（myeloproliferative neoplasm symptom assessment form，MPN-SAF）的基础上制定了MPN-SAF 总症状评分（简称MPN-10）[5]，采用MPN-10 量表对MPN患者的症状负荷进行定量评估，实践证实该量表可以使医师更好地了解患者的临床症状，评估其临床疗效，因而建议医师在患者就诊时和在不同疗效评价时点常规采用MPN-10 对他们的症状负荷进行评估。遗憾的是，在前述国内调研中，有91.5%的患者没有进行MPN-10 评估。

二、治疗

对于那些需要降细胞治疗的PV 患者，首选的治疗方法是静脉放血，但我国由于没有该项收费标准而无法实施[6]。笔者团队最近完成的一项Landmark调查，随机抽取了我国99例PV 患者，发现93%的患者采用羟基脲治疗，82%的患者采用干扰素治疗（未发表资料，下同）。关于ET 的治疗，前述Landmark 调查入组的患者中含99例ET，95%和85%的ET 患者分别接受了羟基脲和干扰素治疗；25%和18%的PV 患者分别接受了芦可替尼或其他JAK抑制剂治疗；27%和17%的ET 患者分别接受了芦可替尼或其他JAK 抑制剂治疗。目前，JAK 抑制剂仅适用于那些羟基脲耐药或不耐受的PV 患者，而ET 患者没有接受JAK 抑制剂治疗的适应证，可见我国还存在着PV 和ET 患者接受过度或不适当治疗的情况。现今，对于PV 的治疗目标，国际上已形成共识，应控制红细胞压积＜45%，而对于ET 的治疗目标尚无国际共识。笔者认为，血小板计数一般控制在450×109/L 及以下即可[7]。PV 和ET 患者的首选治疗药物应为羟基脲，而对于那些不适合使用羟基脲的患者（如育龄期妇女）或羟基脲耐药或不耐受者，则可改用干扰素治疗，其中羟基脲耐药或不耐受的PV 患者可改用芦可替尼治疗。

PMF 患者的临床表现各异，并可能因贫血和（或）血小板减少、症状性脾脏肿大、髓外造血、血栓、体质性症状、急性白血病转化等一项或多项症状和（或）体征而需要接受治疗[2,8-12]。在上述的Landmark 调查中，共入组96例PMF 患者，其中19%的患者仅随访观察，治疗选择有羟基脲（84%）、干扰素 （69%）、血制品输注 （64%）、沙利度胺（63%）、糖皮质激素（46%）、来那度胺（41%）、芦可替尼（35%）、雄激素（30%）和脾脏切除（30%）。研究提示，我国PMF 患者脾脏切除百分比明显高于西方国家，其中大部分患者在未确诊PMF 前就因脾脏肿大而接受了脾脏切除术，反映出我国在MPN 诊断（特别是PMF 的诊断）方面还亟待提高。现今国际上关于芦可替尼治疗PMF 的基本共识显示，当以缩脾为主要治疗目的时，芦可替尼可作为有脾脏肿大的国际预后积分系统 （international prognostic scoring system,IPSS） 和动态国际预后积分系统（dynamic IPSS,DIPSS）的中危2 和高危患者或有严重症状性脾肿大（如左上腹疼或由于早饱而影响进食量）的中危1 患者的一线治疗药物。当以减低症状负荷为主要治疗目的时，芦可替尼可作为以下任意情况的一线治疗药物： ①MPN-10 总积分＞44 分或难治性严重（单项评分＞6 分）或不是由其他原因导致的超预期的体重下降（过去6个月，体重下降＞10%）；②不能解释的发热。我国现今对于芦可替尼治疗PMF 的指征应遵循这些现有的国际共识。

挑战与展望

自2005 年研究者发现致病基因JAK2 V617F突变后，MPN 研究重新进入血液学家的视野，在过去的十余年里，其从基础研究到临床诊治取得了突破性进展。在MPN 领域，我国相关研究总体尚处在“跟跑”阶段。笔者认为现阶段在以下几个方面亟待加强，争取从“跟跑”到“并跑”，在个别领域甚至有望达到“领跑”。其一，在MPN 基础研究方面,我国此前一直只是重复国外的一些发现，随着我国转基因动物模型、单细胞组学等平台的建立和完善以及投入的加大，有望取得一些创新性成果。其二，建立骨髓病理分析和JAK2 V617F 等基因检测技术标准。骨髓病理是MPN 诊断的基石，现阶段主要是加强血液病理专科医师的培训。其三，充分利用我国病例资源的优势，建立我国MPN 患者资料库，有望获得一批有价值的大数据。笔者对中国医学科学院血液病医院（天津血液研究所）PMF 患者的系列研究显示，我国PMF 患者的中位发病年龄、肝脾肿大者占比及外周血细胞计数值均偏低；同时也发现，我国PMF 患者染色体核型以+8 为最常见，CALR 基因突变以2型突变为主，非始动基因突变以U2AF1为主[13-19]。这些均有待下一步建立我国MPN 患者资料库，通过多中心研究来加以确认。其四，积极组织我国多中心临床协作研究。我国现今发表的绝大部分MPN 治疗方案、临床研究属回顾性病例报告或分析，未经严格设计，因而不能作为循证医学的证据，或最多只能算证据水平等级D[即基于专家委员会的报告和（或）权威的临床经验的证据]。可喜的是，我国已启动了2个有自主知识产权的JAK 抑制剂临床试验，分别在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，这些多中心、前瞻性临床试验，有望为MPN 的治疗寻找到新的突破。