肉苁蓉研究进展与产业化现状

侯蕾，王波，厉广辉，王兴军，

（1.山东省农业科学院生物技术研究中心／山东省作物遗传改良与生理生态重点实验室，山东济南 250100；2.潍坊工程职业学院，山东青州 262500）

肉苁蓉为列当科肉苁蓉属多年寄生性药用植物，具有极高的药用价值，素有“沙漠人参”的美誉。其寄主为护沙先锋植物梭梭、柽柳、盐爪爪等，在干旱的沙漠、戈壁滩、盐碱地均能生存，抗性极强［1］。肉苁蓉主要分布在北非和亚洲国家［2］。在我国，肉苁蓉主要分布于新疆、内蒙古地区，甘肃和宁夏也有分布。《中国植物志》收录列当科肉苁蓉属植物5个种，包括肉苁蓉（Cistanche de-serticola，又称荒漠肉苁蓉）、管花肉苁蓉（C.tubulosa）、盐生肉苁蓉（C.salsa）、沙苁蓉（C.sinensis）和兰州肉苁蓉（C.lanzhouensis）［3］。其中，荒漠肉苁蓉和管花肉苁蓉为官方认可作为中药肉苁蓉的基源植物收录入《中国药典》［4，5］。本文对肉苁蓉的功能成分和品种差异、药效研究进展及其人工栽培、产品开发及产业发展状况进行综述，以期为肉苁蓉更系统深入地研究及产品开发提供参考。

1 肉苁蓉的功能成分研究及品种差异

从20世纪80年代开始，国内外学者对肉苁蓉属植物进行了系统的药用成分分离鉴定。迄今为止，已从该属植物中分离出100多种化合物，包括苯乙醇苷类、苯甲醇苷类、环烯醚萜类、低聚糖和多糖类、木脂素类、单萜类、氨基酸、黄酮类及挥发油类等多种成分，其中多酚类化合物苯乙醇苷类（phenylethanoid glycosides）含量最高，也是肉苁蓉的主要生物活性成分，包括松果菊苷、毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷、2’-乙酰基洋丁香酚苷和肉苁蓉苷A等［2，6］。松果菊苷和毛蕊花糖苷通常作为有效成分含量测定的指标性成分［7］。

不同品种肉苁蓉化学成分的含量和类型不同。肉苁蓉的紫葳新苷Ⅱ（campneosideⅡ）异构体、肉苁蓉苷A和肉苁蓉苷C可作为化学标记物用来区分荒漠肉苁蓉和管花肉苁蓉［8，9］。利用高效液相色谱发现，2-乙酰丙酮仅存在于荒漠肉苁蓉中，可作为鉴别荒漠肉苁蓉与其它肉苁蓉属植物的潜在化学标志。而花青素A和类胡萝卜素F是荒漠肉苁蓉和管花肉苁蓉的共同成分。此外，各成分的含量随地理来源的不同而不同，不同生长环境下肉苁蓉的化学成分也有显著差异，例如内蒙古地区的荒漠肉苁蓉中松果菊苷含量明显高于甘肃地区［10］。对盐碱地、草地、沙地三种生态环境中采集的肉苁蓉肉质茎分别进行转录组和代谢组分析，结果表明在盐碱地所产肉苁蓉中苯乙醇苷类成分高于草地和沙地产出的肉苁蓉，2’-乙酰毛蕊花糖苷含量也表现出同样的趋势，表明盐碱地环境有利于肉苁蓉中活性成分的积累［11］。肉苁蓉不同发育时期、不同部位中的活性成分含量也有差异。两年生管花肉苁蓉的多糖含量高于同期一年生，且年内变化趋势基本一致，均在10月份达到最高值［12］。肉苁蓉肉质茎的基部苯乙醇苷类含量最高，越往顶部含量越低，上下差异可达到8倍以上，而松果菊苷在基部与顶部的含量差异可达 22.4倍［13］。

2 肉苁蓉药用价值研究

肉苁蓉的干燥肉质茎入药始载于《神农本草经》，肉苁蓉药材味甘、咸，性温，在传统医学中被广泛应用于治疗肾阳不足、精血亏虚、阳痿不孕、腰膝酸软和肠燥便秘。现代药理研究表明，肉苁蓉及其提取物具有多种生物活性，包括抗炎、抗氧化、提高免疫力、抗衰老、保护神经、提高记忆力、防治骨质疏松、保护心脏、调节血脂、保护肝脏、补肾阳和抗疲劳等多方面作用［14］。国内外学者对肉苁蓉进行了广泛的药理活性研究，发现其活性成分主要为苯乙醇苷、多糖（低聚糖）和环烯醚萜类。

2.1 抗炎和抗氧化作用

肉苁蓉中的苯乙醇苷类、环烯醚萜类、多糖类均具有抗炎和抗氧化损伤活性。从荒漠肉苁蓉中分离到9种苯乙醇苷类物质，都具有显著的清除自由基和抗脂质过氧化作用，对大鼠肝微粒体脂质过氧化均有显著的抑制作用，其自由基清除活性比α生育酚还高［15］。研究表明，毛蕊花糖苷通过降低NO等炎症因子的释放，抑制炎症相关蛋白的表达，显著降低细菌脂多糖诱导的BV-2小胶质细胞神经炎症反应［16］。从荒漠肉苁蓉肉质茎中分离到的一个环烯醚萜类化合物，也能显著抑制BV-2小鼠微神经胶质细胞中脂多糖对炎症因子NO的诱导［17］。肉苁蓉多糖对小鼠小胶质细胞中脂多糖诱导的NO也有抑制作用，起到抗炎、抗氧化的作用［18］。荒漠肉苁蓉提取物中的低聚糖对雄性大鼠脊髓损伤后的炎症反应、氧化应激和细胞凋亡有明显的抑制作用［19］。因此，肉苁蓉主要通过抑制NO等炎症因子的释放来起到抗炎的作用。

2.2 提高免疫力及抗衰老作用

肉苁蓉中的苯乙醇苷类和多糖均具有显著的增强免疫的作用。给衰老模型小鼠（SAM-P8）喂饲肉苁蓉提取物后，其血液和脾脏细胞中的T细胞和自然杀伤细胞数量显著增加，而外周记忆T细胞和血清中的促炎性细胞因子IL-6明显减少［20］。从荒漠肉苁蓉冷水提取物中分离出的α-（1→4）-D-葡聚糖和 RG-I多糖，前者对 B细胞增殖有活性，后者对T细胞和B细胞增殖均有促进作用［21］。

机体的衰老过程包括生理功能弱化和与年龄相关的记忆力降低，与氧化损伤的日益累积、免疫系统的衰退有直接关系。在果蝇成年早期开始喂饲添加管花肉苁蓉的玉米粉提高了果蝇对氧化应激的抵抗力，减缓了衰老引起记忆力降低的进程，有助于延长果蝇的寿命［22］。苯乙醇苷能显著抑制D-半乳糖致衰老模型小鼠血清、脑SOD活力的降低，小鼠脾脏系数显著升高［23］。肉苁蓉可通过对抗免疫衰老，显著延长小鼠的寿命。对衰老模型小鼠（SAM-P8）喂饲肉苁蓉提取物可显著延长小鼠的生存期，且呈剂量依赖性关系［20］。利用D-半乳糖建立亚急性衰老模型小鼠，分别给药肉苁蓉多糖和管花肉苁蓉麦角甾苷，结果发现两种处理均降低了小鼠组织中的丙二醛含量，淋巴细胞增殖反应、腹腔巨噬细胞吞噬功能和外周血IL-2含量明显升高。这些结果说明，肉苁蓉多糖和麦角甾苷能拮抗自由基损伤，增强衰老小鼠心和脑组织端粒酶活性和机体免疫功能［24，25］。以上结果说明肉苁蓉可通过增强机体抗氧化能力、增强端粒酶活性和提高机体免疫功能而延缓衰老，对降低年老相关疾病的易感性、提高人类寿命具有潜在的利用价值。

2.3 对神经系统的保护及学习记忆能力的改善

近年来，肉苁蓉在神经保护、提高记忆力等方面的作用被渐渐挖掘出来。肉苁蓉总苷及毛蕊花糖苷对东莨菪碱所致的小鼠学习记忆障碍均有明显的改善作用［26，27］。肉苁蓉水煎剂能显著缩短小鼠悬尾试验的不动期，在Morris水迷宫试验中改善小鼠空间学习记忆能力。肉苁蓉水煎剂处理组的单胺氧化酶活性降低、脑内多巴胺浓度上调，表明肉苁蓉提高了神经兴奋性［28］。肉苁蓉提取物能刺激小鼠脑记忆相关区域中神经生长因子的分泌，促进海马神经元的分化、轴突生长和突触形成，从而显著提高学习记忆能力［29］。管花肉苁蓉醇提取物对缺氧／缺糖再灌注（OGD／R）所致的PC12细胞损伤具有较好的保护作用，其潜在机制可能是通过抑制线粒体氧化应激及相关凋亡信号通路实现的［30］。

氧化应激是阿尔茨海默症（AD）的一个重要致病因素。肉苁蓉提取物作为一种抗氧化剂，在治疗阿尔茨海默病中的药理作用成为研究人员关注的热点。苯乙醇苷类物质管花苷B可以维持线粒体正常的膜电位，降低 caspase-3活性、减少过氧化氢的毒性作用，抑制神经细胞凋亡［31］。松果菊苷可加快氧自由基的清除能力和降低大鼠脑内氧化应激水平，降低Aβ25-35引起的AD大鼠的学习与记忆能力的损伤［32］。利用D-半乳糖和三氯化铝联合诱导小鼠产生类AD病变，毛蕊花糖苷处可显著增加海马神经元和Nissl小体，缩短AD模型小鼠的跳台潜伏期，减少错误次数［33］。进一步研究表明毛蕊花糖苷显著增加了海马中神经生长因子和原霉素受体激酶的基因表达水平，从而减轻 D-半乳糖所致小鼠脑损伤［34］。管花肉苁蓉提取物给药处理可通过阻断淀粉样蛋白沉积、逆转Aβ1-42引起的胆碱能和多巴胺能神经元损伤，改善Aβ1-42诱导AD大鼠的认知能力［35］。以上结果表明肉苁蓉及其提取物对治疗阿尔茨海默病具有重要意义。

2.4 对骨质疏松的防治作用

骨质疏松症是一种以骨质减少和骨微结构退化为特征的代谢性疾病。破骨细胞是降解骨基质的主要效应细胞，其功能异常容易导致骨质疏松症的发生。活性氧积累易导致破骨细胞增殖和分化，在骨质疏松过程中发挥着重要的作用。肉苁蓉多糖通过增强抗氧化酶的表达降低活性氧的产生，抑制破骨细胞分化因子的活性，从而降低破骨细胞分化和骨吸收［36］。使用绝经后雌激素缺乏所致骨质疏松症的啮齿类动物模型进行研究表明，荒漠肉苁蓉提取物显著增加去势大鼠的骨密度，改善骨微结构，骨矿物质含量及血液抗氧化酶活性等有显著的剂量依赖性，表现出显著的抗骨质疏松活性［37］。进一步机理研究发现，肉苁蓉提取物可以抑制RANKL／RANK诱导的下游NF-κB和PI3K／AKT通路的激活，抑制破骨细胞关键生成蛋白NFAT2和c-Fos的活性，从而抑制破骨细胞活性［38，39］。这些结果提示肉苁蓉可以作为治疗女性绝经后骨质疏松症的候选药物。

2.5 对肝脏的保护作用

四氯化碳（CCl4）处理大鼠会产生严重的肝损伤，表现为血清ALT、AST水平显著升高，ROS和MDA浓度增加，肝脏SOD活性和GSH含量显著降低，病理组织学改变包括肝细胞坏死或凋亡、出血、脂肪变性等［40］。从盐生肉苁蓉中提取的松果菊苷可显著减轻CCl4引起的肝脏损伤，这可能与其抗氧化作用有关［40］。肉苁蓉苷A对CCl4诱导的肝中毒小鼠也具有保护作用，能改善肝功能的多项指标，如增加自由基清除活性、减轻脂质过氧化损伤、改善线粒体呼吸链功能、减轻脂肪变性和炎性细胞浸润等［41］。肉苁蓉苷A对酒精引起的肝伤害也有保护作用，其机理是促进细胞凋亡抑制因子基因的表达，抑制早期快速反应基因的表达，提高细胞存活率，从而实现对酒精诱导的小鼠原代培养肝细胞的保护作用［42，43］。荒漠肉苁蓉的多糖提取物和苯乙醇苷均能改善酒精诱导的肝损伤模型小鼠的血清和肝脏指标的恢复，提高HepG2细胞的存活，减轻模型动物肝组织中脂肪微泡和坏死细胞，可能是通过影响氧化酶类的活性和丙二醛的形成实现的［44，45］。这些结果表明，多糖提取物和苯乙醇苷对乙醇诱导的慢性肝损伤具有显著的保护作用。

2.6 对心脏和血管的保护作用

肉苁蓉甲醇提取物能提高心肌ATP的生成能力［46］，并能减轻大鼠心肌脑缺血再灌注损伤（I／R）的影响。经苯乙醇苷类提取物处理的I／R诱导大鼠心肌梗死面积明显减小，由于氧化物清除酶类活性的提高，减轻了再灌注心肌的氧化应激反应，并抑制线粒体介导的凋亡通路，从而对心肌损伤起到保护作用［47］。肉苁蓉提取物具有调节血脂、保护血管的作用。管花肉苁蓉乙醇提取物显著抑制高胆固醇饮食喂养小鼠的血清胆固醇积累。进一步研究发现，毛蕊花糖苷可提高HepG2肝细胞载脂蛋白B、VLDL受体和细胞色素P450 SCC基因的表达，从而影响胆固醇的转运和代谢［48］。

2.7 润肠通便和保护肠道的作用

肉苁蓉因富含多糖类具有调理肠道菌群、润肠通便的作用［49］。荒漠肉苁蓉中获得的一种中性多糖CDA-0.05可促进三种对小鼠生长有益的拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron，B.ovatus和B.fragilis）的生长，能促进对人体有益的乳酸菌的生长，如干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）和罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）。因此，CDA-0.05有助于维持肠道内环境的稳定［50］。富含多糖的荒漠肉苁蓉提取物能通过激活免疫系统，减少小鼠的炎症性黏膜增生和肠道内幽门螺杆菌感染，具有预防结直肠癌、肠道炎症的作用［51］。管花肉苁蓉提取物对斑马鱼肠蠕动有促进作用，且呈现浓度依赖性，最高促进率可达23.26%，可开发成预防或治疗便秘的保健食品或药品等［52］。

2.8 补肾阳和抗疲劳作用

肉苁蓉一直作为补肾阳、提高性功能的滋补药材。近代医学研究表明，管花肉苁蓉乙醇提取物可诱导睾丸甾体生成酶的产生，提高大鼠的性激素水平、精子数和精子活力，增强大鼠的生殖能力［53］。荒漠肉苁蓉提取物可使去势大鼠血清黄体生成激素浓度接近正常水平，对去势大鼠的勃起反应及反应潜伏期都有显著的改善作用［54］。羟基脲是具有潜在生殖毒性的一种抗肿瘤药物，同时会引起睾丸衰竭、精子质量下降和血浆激素水平改变等负面作用。荒漠肉苁蓉水煎剂可对羟基脲引起的精原细胞变性有一定的缓解作用，并调节血清性激素水平［55］。

荒漠肉苁蓉的苯乙醇苷类提取物能提高ICR小鼠的抗疲劳能力。苯乙醇苷类物质可降低负荷运动后血清肌酸激酶的升高幅度，通过减少肌肉损伤、延缓乳酸积累和改善能量储存提高小鼠的游泳能力［6］。D-半乳糖处理小鼠可导致小鼠肝组织SOD及GSH-PX活性降低，MDA积累增多。肉苁蓉多糖能降低血清BUN、LA含量，提高肝糖原、肌糖原含量、提高抗自由基能力，对D-半乳糖致衰老小鼠具有抗疲劳的作用［56］。

3 肉苁蓉的人工栽培

随着大众对肉苁蓉作为药物和保健品效果的认可，肉苁蓉需求量不断增加，导致野生肉苁蓉的数量迅速减少。20世纪80年代起，我国开始了肉苁蓉的人工种植栽培技术研究，并在新疆、内蒙古等地区人工种植获得成功。对肉苁蓉及其寄主植物生长发育特性开展了系统研究，人工寄生技术不断优化，逐步形成了标准化栽培技术和操作规程［57-62］。采收一体化作业设备的成功研发，初步解决了机械化采收肉苁蓉的难题。该设备实现了开沟、种植、施肥、覆土一体化，基本取代了人工撒种、种子纸和种子带等种植方式，有效提高了种植和接种效率［62］。尽管该技术还不能完全替代人工采挖的作业方式，但代表了肉苁蓉机械化采挖的发展方向。新疆和田地区、内蒙古阿拉善地区大力发展肉苁蓉产业化，目前已发展为国内管花肉苁蓉和荒漠肉苁蓉的主要种植基地［63，64］。屠鹏飞团队将肉苁蓉的人工种植与新疆、内蒙古地区治沙相结合，在这方面做了大量的研究和技术推广工作，通过肉苁蓉及其寄主植物的大规模栽培，创造了中国特色的沙漠治理新模式，实现了经济效益、生态效益、社会效益的共赢［65］。

管花肉苁蓉资源丰富、产量大、苯乙醇苷类成分含量高，其寄主柽柳在我国东部盐碱地区分布广泛，为管花肉苁蓉在盐碱地种植提供了条件。研究人员陆续将管花肉苁蓉引种到河北、北京、山东等地，优化栽培技术攻克了东部地区易腐烂的问题［66-68］。在这些地区种植管花肉苁蓉面临的主要问题是涝害和冻害导致的腐烂，经过多年的栽培技术研究，通过起垄覆膜、大棚设施栽培、提高土壤孔隙度、降低土壤含水率、改善土壤透气性，有效减少了华北平原因水分含量高、土壤透气性差引起的生长缓慢甚至腐烂的问题［66，69］。为解决冬季气温低导致的管花肉苁蓉腐烂问题，利用挖保温沟的方法，建立了防控管花肉苁蓉遭受冻害的栽培技术，有效解决了肉苁蓉在东部盐碱地种植不能越冬的问题［70］。

种植耐盐作物是有效利用盐碱地的重要途径。柽柳作为盐碱地的先锋植物，在改良盐碱地方面具有很大优势。盐碱地种植柽柳能有效降低土壤全盐含量、疏松土壤、改善土壤肥力，对盐碱地具有显著的生物改良作用［71］。将管花肉苁蓉引入黄河三角洲地区开展人工栽培，管花肉苁蓉能在该地区正常生长、开花、结实，完成其生活史。该地区生产的管花肉苁蓉指标成分松果菊苷和毛蕊花糖苷含量完全符合药典要求［72］。充分利用黄河三角洲地区丰富的柽柳资源，在保护原有盐碱地生态的基础上，发展管花肉苁蓉种植，实现生态效益和经济效益双丰收，为黄河三角洲盐碱地生态高效利用提供了新思路。

4 肉苁蓉产品开发与产业发展现状

随着人民生活水平的提高，肉苁蓉应用于各种保健品的开发，临床上以肉苁蓉为主药的药物制剂也日益增多。日本将肉苁蓉用于改善和治疗性机能障碍、健忘症、心身疾病等。美国将松果菊苷制成保健品，用来提高人体免疫力。我国新疆地区自古以来有食用肉苁蓉的传统，如民众常用肉苁蓉切片泡酒、添加肉苁蓉粉制作面食等。研制生产出用于补血益肾、抗疲劳功能的保健产品，如帝辰牌康咖片、疆芸牌苁蓉劲片等产品。在药物上则有用于治疗老年痴呆症的苁蓉总苷胶囊或制备中药复方苁蓉精纳米微粉制剂等［73-75］。我国已经在临床上用肉苁蓉治疗老年慢性便秘和消除子宫肌瘤。肉苁蓉运动保健饮料正处在动物试验阶段。以松果菊苷为主成分的脑清智明片也获批临床试验［76］。这些新产品的开发将为肉苁蓉打开消费市场创造更多的机会。

目前关于肉苁蓉产品的致毒性和安全性评价报道还不多，但仅有的几项研究均证明肉苁蓉可靠的安全性。荒漠肉苁蓉粉做成的一种新型食品喂饲大鼠并进行毒理学评估，没有发现其毒性和不良反应［77］。通过体外和体内试验评估肉苁蓉总苷胶囊Memoregain®的遗传毒性和口服毒性，均未发现明显的不良反应，证明其治疗阿尔茨海默病的有效性和安全性［74，77］。这些毒理学评估支持肉苁蓉对人类食用的安全性。目前，肉苁蓉作为药食同源物质的申请工作正在进行，有望通过国家卫生健康委员会的药食同源物质的增补。

总体来说，市场上肉苁蓉相关产品较少，公众可选择范围较为狭窄，这与日渐充足的药材供给和日益增加的公众需求不符。新疆和田地区自发展人工种植管花肉苁蓉产业以来，产量快速上升，但近几年管花肉苁蓉价格却一路下滑［78］，根本原因就是产品选择面太窄，与日益增加的公众需求矛盾。因此，肉苁蓉相关产品的开发、市场的开拓、相关政策的引导，以及中医药科学的发展，都是肉苁蓉产业发展的重要决定因素。

5 总结与展望

近年来对肉苁蓉的人工种植、化学成分及药理研究都取得了较好的进展，但在药品、保健品、食品等领域中的开发还较为欠缺。对肉苁蓉提取物及各类成分仍需进行更广泛、更深入的药理作用研究，遴选新的生物活性物质，为产品开发提供材料基础和科学支撑；同时继续开展保健品、功能性食品、化妆品方面的应用研究，进行产品的精深加工，丰富产品种类，开拓下游市场，为肉苁蓉的规模化种植打通产业链。继续加强肉苁蓉的食品和药品安全性研究，阐明肉苁蓉保健品在长期使用下的安全性问题等。

肉苁蓉栽培与治沙产业相结合的模式在西部地区获得成功，但在盐碱地利用方面的探索还处于初级阶段。黄河三角洲盐碱地区具有丰富的柽柳资源，尚未得到充分利用。立足保护盐碱地生态环境，营造肉苁蓉柽柳林，创新盐碱地高效生态利用新模式，对黄河三角洲盐碱地综合利用和治理具有重要意义。