IL-6 在精神分裂症中的研究进展

冯梓乔，张云桥，游 旭，张闻宇，龙 青，滕兆伟，曾 勇

（昆明医科大学第六附属医院临床心理科，云南玉溪 653100）

精神分裂症（schizophrenia，SZ） 是一组病因未明的重性精神疾病，常常表现出思维、感知、情感、认知等障碍，产生幻觉、妄想、迟钝、社会认知与工作记忆障碍等症状[1]。精神分裂症病程迁延，症状反复发作，发病率约为1%[2]。精神分裂症致残率高，且病因和发病机制不明，已成为日益严重的健康问题，给家庭、社会和国家带来沉重的负担[3]。因而深入研究精神分裂症的发病原因，对推动精神分裂症尽早实现早期的预防、诊断及治疗，具有十分重要的临床价值和意义。尽管精神分裂症的生理病理机制尚不明确，但许多因素可能影响这一病理的出现，如遗传易感性[4]、母孕期感染[5]或脑功能异常。近年来，越来越多的研究发现，精神分裂症的发病与免疫系统异常有关[6]。细胞因子调节的免疫炎症反应可能通过影响神经发育，突触可塑性和神经传递的多维机制促成精神分裂症的精神病理学[7]。而白细胞介素-6（IL-6） 作为一种多功能性细胞因子，在许多具有免疫学基础的疾病中已证明其作为炎症介质的作用[8]。由于其在神经发育及成人脑结构和功能中的功能意义，IL-6 也已成为精神分裂症病理生理学中最重要的细胞因子之一。因此围绕IL-6 的特征、生物学功能及其与精神分裂症相关的研究进展进行综述。

1 IL-6 概况

人类IL-6 基因位于染色体7p21 上，包含5 个外显子和4 个内含子；IL-6 蛋白由184 个氨基酸和28 个氨基酸-疏水信号序列组成[9]。它在翻译及修饰中发生糖基化和磷酸化，这些修饰似乎是组织特异性的，会影响IL-6 的生物活性。IL-6 是一组非均相的蛋白质，其分子质量为19～70 kd；主要的异构体的质量为23～30 kd[10]。IL-6 多肽可与多种不同的载体蛋白结合，包括白蛋白、C 反应蛋白、补体片段C3b 和C4b、可溶性IL-6 受体（sIL6R） 和α2-大球蛋白。这些循环复合物可作为IL-6 的储存库，以适当的信号释放IL-6，并可决定结合IL-6 的某些生物学作用。IL-6 mRNA 在健康人外周血白细胞、脾脏、肝脏、肾脏和肠中均有表达，但IL-6 几乎在所有人体组织和细胞中均可诱导表达。

IL-6 是迄今为止功能最广的细胞因子之一，作用于多种靶细胞，包括巨噬细胞、肝细胞、固定T 细胞、活化B 细胞和浆细胞。IL-6 具有多种生物学效应：IL-6 由巨噬细胞响应特定的微生物分子分泌，能够诱导细胞内信号级联引起炎性细胞因子的产生；能够刺激急性期蛋白质合成，以及骨髓中中性粒细胞的产生，支持B 细胞的生长并且对调节性T 细胞具有拮抗作用；能够促进星形胶质细胞生长，增加神经生长因子的释放，具有神经营养作用[11]。

2 IL-6 在精神分裂症中的表达及信号传导

IL-6 需与其受体IL-6R 相互作用，才能产生相应的生物学功能。有两种类型的IL-6 结合受体，一种是特异性受体IL-6R（80kDaI 型跨膜蛋白），另一种是gp130。Gp130 在所有细胞中均有表达，但IL-6R 的表达较为受限，主要见于肝细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和CD4+T 细胞[12]。

IL-6 有两条胞内信号通路：经典信号通路和反式信号通路[13]。在经典信号传导通路中，IL-6 与其受体IL-6R 结合，形成复合物，再与膜蛋白gp130 结合，启动细胞内的信号传导。在反式信号传导通路中，IL-6R 以可溶形式（sIL-6R） 存在。sIL-6R 与IL-6 结合的亲和力与IL-6R 相似，其结合复合物与gp130 再次结合，进而启动细胞内的信号传导[14]。研究表明[15]，反式信号对IL-6 的信号通路的转导具有重要意义。

IL-6 的生物学功能主要通过以下3 种途径:JAK/STAT 途径，Ras/Erk 途径和PI3K 介导的信号通路。而其中最主要的是JAK/STAT 信号通路，广泛参与精神疾病中。IL-6 受体复合物能够导致受体二聚化，进而激活蛋白Janus 激酶（JAK），JAK将转录激活因子（STAT） 磷酸化，使STAT 形成二聚体，暴露出入核信号，调节基因表达。Santos 等[16]研究结果表明IL-6 与IL-6 受体结合后，通过JAK-STAT3 途径的激活，导致抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白水平的变化，进而抑制小胶质细胞的凋亡。而动物实验表明，啮齿动物模型中，母源IL-6 介导胎盘海绵滋养层中JAK/STAT3 途径的激活，导致急性期基因的表达，最终导致产生精神分裂症相关行为的后代。

3 IL-6 可能对精神分裂症的作用

精神分裂症一直是一种症状复杂，原因不明的精神障碍。从19 世纪末起.人们就对各种精神疾病的病因及发病机制进行了多方面、多层次、跨学科的研究和探索，并不断取得进步。而IL-6 作为一种体液免疫介质，对中枢神经系统及其内部细胞的发育与增殖起着重要作用，因此IL-6 可能直接或间接地参与了精神分裂症的病理生理。

3.1 神经内分泌的影响

近些年来，科学家对中枢神经的生化研究发现，IL-6 由神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞产生，并在中枢神经系统中充当神经营养因子[10]。一方面，IL-6 可对神经胶质细胞和少突胶质细胞具有营养作用，导致胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP） 的高表达[17]，同 时GFAP 的高表达也意味着中枢神经系统的损伤。另一方面，IL-6 还可以通过激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） 受体来增加细胞内Ca2+浓度，从而促进神经元细胞死亡。因此，IL-6 在发育过程中发挥神经营养和神经毒性作用[18]。此外，在大脑中，IL-6 是由星形胶质细胞合成的，随后，IL-6能够激活与神经发生减少相关的介质基因转录的信号通路，该通路进而导致神经性病变[19]。

3.2 生化病理的影响

随着影像学的发展，众多影像学研究发现精神分裂症与调节免疫功能和大脑发育之间存在密切联系。Schettini 等[20]在培养的小鼠皮层星形胶质细胞中检测到了IL-6，提示IL-6 可能是维持中枢神经系统正常生长发育的重要介质。Marsland 等[21]检测了中年健康个体，表明血浆IL-6 水平与左侧海马灰质体积呈显着负相关。Mondelli 等[22]研究表明，在首发精神病患者中，外周血白细胞中IL-6 的表达升高显著预测着左侧海马体积减小。此外，Beauchamp[23]证明早产儿的海马体积畸变可能对认知功能产生长期持续的不利影响。因此，IL-6 升高可能通过破坏产前海马发育而在精神分裂症的发病机制中起着重要作用。

3.3 免疫学的影响

国内外研究发现，精神疾病患者存在免疫功能异常，并提出有关假说。近年来，有研究发现，精神分裂症患者血清及脑脊液中IL-6 水平均有不同程度的升高。王贵贤等[24]研究结果显示观察组血清IL-6 水平高于对照组，说明血清IL-6 水平是诱发精神分裂症的重要指标之一。Lee 等[25]研究发现，与对照组相比，精神分裂症患者IL-6 水平升高，且女性中的IL-6 水平较高。Schwieler 等[26]研究结果表明，与健康志愿者相比，精神分裂症患者的脑脊液中IL-6 水平升高，脑脊液中IL-6 的升高可能反映了精神分裂症患者中枢神经系统中IL-6 水平的升高。外周血IL-6 可能通过脉络丛或血脑屏障完整性的细微扰动进入中枢神经系统，进而产生有害的神经调节作用导致精神分裂患者出现认知功能损害。Orlovska-Waast 等[27]荟萃分析研究显示，与健康志愿者相比，精神分裂症患者可能有脑脊液异常，患者脑脊液中IL-6 水平显著增加，有统计学意义。

4 抗精神病药物治疗后IL-6 的变化

一直以来，抗精神病药物是治疗精神分裂症的首选药物。抗精神病药物也经历了长足的发展，从传统的抗精神病药物治疗到现在第二代抗精神病药物治疗，治疗效果明显改善。而随着精神分裂症在免疫学上的深入研究发现，多种抗精神病药物对IL-6 水平都有不同程度的影响。

我国学者张光满等[28]分析发现精神分裂症患者体内IL-6 水平与精神分裂症的严重程度相关，在发病阶段增高，治疗后降低。而国外Pae 等[29]研究发现经抗精神病药物治疗后IL-6 的水平显著降低，表明抗精神病药可能会抑制精神分裂症患者IL-6水平，且PANSS 总分、一般精神病理学分均与IL-6 水平的改变相一致。在Azizi 等[30]的研究中发现，与健康对照组和治疗后相比，治疗前患者的血清IL-6 水平显著升高且有统计学意义，而研究的细胞因子浓度和PANSS 之间没有显着相关性，推测治疗患者的临床改善与所研究细胞因子的减少有关。

IL-6 可能是精神分裂症急性复发阶段的状态标志物，也可能是治疗反应的潜在生物标志物。Subbanna 等[31]观察到精神分裂症患者在3 个月的抗精神病药物治疗后，IL-6 基因表达水平无显著下降，血浆IL-6 水平显著下降。更重要的是，抗精神病药物对精神分裂症患者Th17 通路的三个重要信号即IL-6、STAT3 和IL-17A 具有调节作用。抗精神病药物对这一途径的作用除了通过多巴胺受体系统等途径的已知作用外，还可能形成该制剂的部分生物学效应。基于上述发现，IL-6/STAT3信号可能在精神分裂症的免疫发病机制中发挥重要作用。而在最近的一项荟萃分析中[32]发现，精神病患者体内IL-6 水平在抗精神病药物作用下呈统计学趋势下降，且Meta 回归分析显示治疗前后的IL-6 水平与治疗前后阳性症状评分呈显着正相关。在对治疗的药物分层研究后发现，利培酮治疗后，IL-6 水平呈显著降低；而氯氮平治疗后，IL-6 水平也有统计学趋势的下降。然而，抗精神病药物对IL-6 水平的具体作用机制尚不明确，对于抗精神病药物尚需进一步的研究。

5 小结

尽管精神分裂症的机制尚不完全清楚，但越来越多的研究表明IL-6 在精神分裂症中的发生和发展中发挥着重要的作用，并且与其他许多与疾病发生、发展有关的机制交织在一起。但是IL-6对精神分裂症机制的研究还容易受到人为因素的影响，例如药物、睡眠、吸烟等均会对实验结果产生影响。此外，不同的抗精神病药物对患者体内的IL-6 水平产生不同的影响，这些仍需进一步实验阐明。但不可否认的是，IL-6 作为一种抗炎因子，有望在未来成为一种高效的精神分裂症诊断标志物，为该病的治疗提供新的分子靶点。