脑微出血的相关研究进展

陈叶剑 顾水均

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）具有较高的发病率和病死率，并与严重的长期残疾有关。在美国，其占所有中风的10%～15%，每10 万人年发病率为24.6%，并且随着抗凝、抗血小板药物的使用和人口老龄化，发病率呈上升趋势［1］。我国脑出血的比例较美国高，达18.8%～47.6%［2］。脑出血发病凶险，30d 病死率高达35%～52%，只有约20%的患者能在6 个月后恢复自理能力，给社会和家庭带来了沉重的负担［3-4］，因此对中年脑出血的预防和诊治已成为我们研究的重点方向。脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）能增加普通人群发生脑卒中的风险：Akoudad 等［5］对4579名年龄≥45 岁的参与者进行了为期平均4.9 年的随访，结果显示，CMBs 数量越多，风险越高。随着诊疗技术的进步，CMBs 的相关研究也逐渐增多。然而，国内外对CMBs 的大样本临床研究仍缺乏。目前，CMBs 的发病机制和危险因素仍存在争议。本文对CMBs 的研究现状综述如下。

1 CMBs的定义和诊断

CMBs 是由于脑内微小血管（＜200µm）病变所致，以微小出血为主要特点的脑实质亚临床损害，与腔隙灶、脑白质病变（WML）同属于脑小血管病变［6］。由于临床上CMBs无相应的症状和体征，其发现主要依靠影像学检查。CMBs在磁共振（MR）-磁敏感加权成像（SWI）表现为直径≤10 mm 的圆形或椭圆形低信号灶［7］。

2 CMBs的流行病学

不同人种之间CMBs 的发生率不同，非亚洲人的总体发生率（5.3%）较亚洲人（4.6%）稍高［8］。国外研究发现，不同类型的脑卒中患者CMBs 的发生率不同，其中脑出血患者CMBs 的发生率为38%～66%，脑梗死患者发生率为21%～26%［9］。然而，国内王本国等在研究不同脑血管病患者CMBs 发生率后发现，脑出血患者中CMBs 的发生率为84%，明显高于其他脑血管病患者CMBs 的发生率［10］。陆云南等［11］在102 例急性脑梗死患者中发现CMBs 阳性患者45例，发生率为44%。年龄是CMBs 的独立危险因素，Poels等对 3979 例（年龄≥45 岁）社区人群的研究表明，随着年龄的增长，CMBs 的发生率逐渐增加：从45～50 岁人群的6.5%上升至≥80 岁人群的35.7%［12］。

3 CMBs的发病机制

脑微出血发病机制尚未完全阐明，目前主要认为CMBs与高血压性血管损害及淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopath，CAA）相关。高血压和CAA 会引起血脑屏障和神经血管单位损害，导致血管周围血液渗出，被巨噬细胞吞噬降解形成含铁血黄素沉积，从而导致CMBs。高血压可引起脂质透明样变和纤维透明样变，影响皮质及软脑膜动脉的深穿支小动脉β 淀粉样蛋白的积聚，从而导致炎症、氧化应激和凋亡，因此，高血压相关性CMBs 主要发生在脑组织深部及幕下。淀粉样脑血管病、慢性肾脏疾病和心脏病，通常会损害血脑屏障和神经血管单元中的小动脉平滑肌细胞和毛细血管，血液成分因此可以到达血管周围间隙，从而形成CMBs［13］。在阿尔茨海默症患者中，CMBs 通常发生在皮质-皮质下交界处，是由与阿尔茨海默病相关的CAA 引起的，这种由CAA 引起的CMBs 通常位于脑叶和大脑皮质［14］。

4 CMBs的危险因素

4.1 高血压 目前临床上普遍认为，高血压是CMBs 最常见的危险因素。其病理基础为高血压可造成脑内小动脉壁压力增加，致其玻璃样变，使血管平滑肌被纤维组织或坏死组织取代，导致小血管壁发生血液渗漏或破裂。Sun 等［15］对998 例患者进行研究，有273 例（27.3%）被检测到CMBs，其中62 例无高血压（22.7%），非高血压患者的CMBs 发生率（62/335，18.5%）低于高血压患者（211/663，31.8%）；（P＜0.01）。Lyu 等［16］研究表明血压是与CMBs 相关的危险因素，并且CMBs 的数量与高血压的等级之间存在一定的相关性。

4.2 年龄 年龄是CMBs 的独立危险因素。无论是健康人还是CMBs 患者，年龄都是CMBs 的独立危险因素，年龄越大CMBs 的发生率越高。国内孔庆奎等将576 例受检者分为6 个年龄组进行研究，发现CMBs 阳性组平均年龄为（62.92±12.93）岁，CMBs 阴性组平均年龄为（55.67±14.52）岁，两组间存在差异，同时各年龄组CMBs 发生率差异有统计学意义，CMBs 的发生率随年龄增长而增高［17］。戴晓蓉等［7］的研究也显示原发性脑出血患者中CMBs 组的年龄较无CMBs 组大，且中重度CMBs 亚组的年龄较轻度CMBs 亚组大，提示CMBs 的严重程度也与年龄有关，年龄越大，CMBs 越严重。

4.3 血脂及降脂药物 血脂也被认为是CMBs 的危险因素。国内刘春苗等［18］的研究结果显示CMBs 组患者的Tc、TG、LDL-C、β-AP 水平均高于非CMBs 组，HDL-C 水平低于非CMBs 组；随着CMBs 严重程度加重，Tc、TG、LDL-C、β-AP 水平呈上升趋势，HDL-C 水平呈下降趋势。由此可见，降脂治疗是必不可少的。然而，Haussen 等［19］研究发现，他汀类药物治疗与脑出血患者CMBs（OR=2.72，95%CI：1.02～7.22；P=0.04）独立相关，使用他汀类药物的患者中，CMBs 的发生率和数量增加。可见，过度降低血脂并不能减少CMBs 的发生。然而也有研究认为他汀类药物的使用与CMBs 的发生率呈负相关［20］。

4.4 同型半胱氨酸 目前，对同型半胱氨酸如何引起CMBs尚不明确。有研究显示，同型半胱氨酸可通过直接损害血管内皮细胞、氧化效应、凝血途径、纤溶途径等产生血管毒性［21］。Wang 等［22］通过对112 例急性缺血性脑卒中患者进行研究，结果提示Hcy 水平越高，CMBs 的发生率越高，并且CMBs 分级与血清Hcy 水平呈正相关。国内刘玥等［23］研究表明CMBs 患者血浆Hcy 同样明显高于正常对照组，提示Hcy 可能参与CMBs 发生。

5 CMBs的临床意义

5.1 CMBs 与中风 CMBs 与中风密切相关。Debette 等［24］的meta 分 析 显 示CMBs 导 致 中 风（HR=1.98；95% CI：1.55～2.53；P＜0.001）、缺血性脑卒中（HR=1.92；95%CI：1.40～2.63；P＜0.001）、脑出血（HR=3.82；95%CI：2.15～6.80；P＜0.001），死亡（HR=1.53；95% CI：1.31～1.80；P＜0.001）的风险增加。CMBs 还可以作为脑卒中复发的预测指标［25］，另外，Jeon 等［26］对63 例脑出血患者进行研究，43 例患者CMBs 呈阳性，其中6 例患者复发脑出血（14%），CMBs 阴性患者仅有1 例患者复发脑出血（5%），CMBs 阳性的脑出血患者复发率明显高于CMBs 阴性患者。也有研究发现老年高血压性脑出血急性期合并脑微出血患者血肿扩大风险明显增加［27］，应及早采取相应治疗措施，降低血肿增大风险，改善患者预后。

5.2 CMBs 与抗血小板治疗 目前，对于CMBS 的发生是否与抗血小板药物有关尚无共识。Meike 等［28］对1062 名参与者研究结果表明，阿司匹林使用者较未使用阿司匹林者CMBs 发生率更高。Ge 等［29］对300 例缺血性脑卒中患者进行研究，结果也显示，阿司匹林对CMBs 有明显影响。国内一项Meta 分析显示脑卒中患者使用抗血小板药物会增加CMBs 的发生率，非中风患者使用抗血小板药物的风险较低［30］。韩国Kim 等［31］以健康老年人群为研究对象，发现健康老年人群使用阿司匹林，CMBs 的发生率没有增加，并且在没有中风或短暂性脑缺血发作病史的无症状老年受试者中，CMBs 的发生与使用阿司匹林的时间长短无关。因此，对于既往有脑卒中病史的患者，应谨慎使用阿司匹林。

5.3 CMBs 与溶栓治疗 溶栓治疗不仅是急性心肌梗死、肺栓塞等疾病的重要治疗手段，对缺血性卒中（Ischemic stroke，IS）的治疗也发挥重要作用，能有效改善IS 患者的预后。Wang 等［32］的一项荟萃分析表明，CMBs 的存在与静脉溶栓后早期ICH 风险的增加并无显著相关。另有研究认为，CMBs 数目≤10 个的患者与CMBs 阴性患者溶栓后ICH 的发生无明显差异，而当CMBs 数目＞10 个时，ICH 发生的风险增加［33］。David J Werring 教授团队进行了一项荟萃分析，该荟萃分析证实，在近期发生的IS 或 TIA 的患者中，CMBs 与ICH、IS 的后续发生风险相关，但是他们认为，无论脑微出血的数量或解剖分布如何，IS 的绝对风险始终高于ICH 的绝对风险，提示对于IS 或TIA 患者，无论CMBs 数量，均应进行溶栓治疗［34］。目前，对于CMBs 是否能增加IS 患者溶栓后发生脑出血的风险尚无共识，大样本、长期、分层的临床研究仍需继续。临床上对于合并CMBs 的IS 患者，不能因为CMBs 的存在而拒绝符合其他溶栓条件的脑梗死患者行溶栓治疗；同时，治疗前应进行CMBs 评估以便为临床决策和预后提供信息。

5.4 CMBs 与认知功能障碍 CMBs 在阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）患者中常见。目前主要认为在AD 患者中，CMBs 主要分布在脑叶区，并且认知功能受随CMBs 数量的增多而下降［35］。Li 等的荟萃分析结果表明随着CMBs 数目的增多，简易智力状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）临床评分越低，在定向、注意力和计算、延迟回忆功能、记忆、执行功能和信息处理速度方面影响较大［36］。Basselerie 等［37］根据认知功能障碍严重程度将患者分为稳定期轻度认知障碍患者（MCI-s）、进展为AD 的MCI 患者（MCI-p）和AD 患者三组，同时设立正常老年对照组，并进行4 年的随访，发现在4 年的MRI 随访期内，AD 和MCI-p 患者比CS 和MCI-s 患者发展出更多的新CMBs。表明CMBs 可能是AD 的生物标志物，纵向MRI随访可能通过识别新的CMBs 而对监测疾病进展有价值。

6 总结与展望

CMBs 与脑淀粉样血管病、血管性认知障碍、脑卒中等疾病的发生、发展密切相关，发现CMBs 不仅意味着脑内微小血管病变，同时也可能是未来脑卒中等疾病的信号，并且可能是脑卒中患者预后不良的征兆。临床上发现CMBs的患者，应针对脑微出血的危险因素采取预防措施。然而，CMBs 的发病机制、危险因素与CMBs 相关的溶栓治疗等方面还未形成共识，仍需大样本的临床研究。近年来，溶栓治疗与CMBs 的相关性是研究热点，目前普遍认为CMBs 的存在增加了溶栓治疗后ICH 的风险，但不同层次的CMBs 对溶栓后ICH 的风险仍需进一步研究，以便临床医生在制定抗凝决策时，可根据影像学检查评估基线CMBs 的数量，对基线CMBs 负荷重的患者，在行溶栓治疗时应谨慎，或改行介入取栓手术，以减少出血风险。