DICER1综合征在妇科系统表型的研究进展

吴荧宸 何冬梅 谢梅青

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院妇科（510120）

生殖细胞DICER1 突变被证实在一个多向性的肿瘤易感综合征中，这个综合征好侵犯肺及内分泌器官，涉及一系列罕见的肿瘤及增生表型，表现为胸膜肺母细胞瘤、卵巢支持细胞-间质细胞瘤、结节性甲状腺肿等，以一种或多种表型发病，并表现出家族聚集性［1］。由于DICER1 突变存在于疾病先证者及相关家系成员中，且被研究证实为致病基因，这一肿瘤易感综合征又被称作“DICER1 突变综合征”［2］。DICER1 综合征的临床表型种类多，且同一家系可能表现不同表型，甚至同一个体在不同年龄也会出现不同表型疾病，在妇科领域，最常见的表型为卵巢性索间质细胞肿瘤，特别是卵巢支持间质细胞肿瘤，以及宫颈横纹肌肉瘤，从某种角度而言，这些肿瘤表型为“前哨”肿瘤，向临床医师提示患者及其家系潜在为DICER1 突变综合征可能，并为患者及其家系进行进一步基因筛查验证。然而，目前国内少见该综合征相关研究报道，潜在患者及其家系成员极易被临床医师忽视。本文从DICER1 综合征的遗传基础、在妇科领域的临床表型出发，进行文献综述。

1 DICER 基因及DICER1 综合征

1.1 DICER 结构DICER 是RNaseⅢ家族中的一种限制性核酸内切酶，在微小RNA 分子（microRNAs）的生成中起着关键作用。 在细胞质中，DICER 酶作用于premicroRNA，并将其剪接成为成熟microRNA，成熟的microRNA 与其他蛋白质一起组成RISC 复合体，并寻找mRNA，抑制或沉默目标mRNA，发挥转录后调控功能。DICER 有多个高度保守的结构域。DICER 的氨基端为1 个RNA 解旋酶结构域，紧接着是1 个PAZ 结构域，随后是2 个RNaseⅢ结构域，在羧基端1 个双链RNA 结合结构域（dsRBD）［3］。完成剪切作用的关键部位有赖于2 个RNaseⅢ结构域的重要作用，RNaseⅢ结构域的活性中心能切割磷酸二酯键，2 个RNaseⅢ结构域的活性中心的距离决定了特异性长度的成熟microRNA［3］。果蝇的DICER 家族包含2 种基因：DICER1 和DICER2，而人类只有DICER1 基因发挥作用。

1.2 DICER1 的异常表达与肿瘤的发生关系密切研究发现，miRNA 在肿瘤发生发展过程中可能扮演着原癌/抑癌基因的角色，与肿瘤发生发展及转移均有密切关系，由于DICER1 在miRNA 成熟中的关键作用，DICER1 与肿瘤发生的关系也十分密切。DICER1 表达下降或缺失会增加小鼠早期发育迟缓及死亡率［4］。DICER1 在多种人类肿瘤中存在基因表达和功能的异常［5］。实验研究更证实了，DICER1 差异的致病性并不依赖于细胞环境，组织特异性发育分化通路的激活或抑制极少受特异性miRNAs 或miRNAs 家族调控［5，6］。DICER1 的表达量同时也是预测预后的良好因子，表达量越低，预后越差［7］。在肿瘤鼠模型中，与对照组动物相比，单个DICER1 等位基因缺失会缩短肿瘤发病时间或减少患者生存时间［8］。DICER1 突变相关肿瘤一般发生在DICER1 基因的1 个等位基因部分或完全失活后，抑癌基因随之发生突变。抑癌基因发生“二次打击”完全丧失功能，引发肿瘤发生，突变常局限发生于DICER1 基因中编码RNA 酶Ⅲb 内切酶的序列中，该结构域功能上影响miRNA 的成熟。研究证实在胚系DICER1突变相关的肿瘤发生中同样存在后续“二次打击”现象［9］。

1.3 人类DICER1 表型的复杂性人类编码DICER1 基因DICER1 位于14 号染色体亚端粒区（14q32.13）。DICER1基因敲除的胚胎不能存活，也无法培养出DICER1 基因缺失的胚胎干细胞。但携带DICER1 一个等位基因突变的人经常为正常表型，外显率不高，DICER1 综合征的临床表型种类多，涉及多种器官，良恶性均有，且同一家系可能表现不同表型，同一患者不同年龄段发病表型也会有不同，这给认知这一综合征带来了困难。早在1951 年就有学者报道家族聚集性卵巢支持细胞-间质细胞瘤（SLCT）合并甲状腺瘤的病例，并表现为常染色体显性遗传的模式［10］。但DICER1 综合征于1996 年首次报道，直到2009 才首次在有表型的家系中被验证致病的DICER1 突变。该综合征涉及一系列罕见的肿瘤及增生表型，好侵犯肺部及内分泌器官，并表现为相应部位的肿瘤疾病，如：胸膜肺母细胞瘤（PPB）、囊性肾瘤、SLCT、子宫颈胚胎型横纹肌肉瘤（cERMS）、结节性甲状腺肿、鼻软骨间叶错构瘤、垂体母细胞瘤、松果体母细胞瘤。目前，在与牵涉到这些器官的肿瘤中已识别到多种DICER1 突变，大部分表型伴随的突变类型在表达水平预测为截短蛋白。然而，DICER1 突变并未表现在此肿瘤易感综合征罕见表型以外的肿瘤中。说明DICER1 突变的致病作用具有其相对特定性［11］，大多数DICRE1 综合征相关肿瘤表型发生在30 岁以下患者中。在妇科领域，最常见的表型为卵巢性索间质细胞肿瘤，特别是卵巢支持间质细胞肿瘤及宫颈横纹肌肉瘤。

2 卵巢SertoliLeydig 细胞瘤（SLCT）

SLCT 是女性生殖系统中罕见的肿瘤，属于性索间质细胞瘤范畴，占所有原发性卵巢肿瘤的0.5%以下。SLTC发生于6 个月到75 岁之间，75%以上的SLCT 发生在女性20-30 岁之间，平均临床诊断时间为25 岁，不到10%的SLCT 发病于初潮前或绝经后［12］。临床上，SLCT 的症状大多与内分泌性的表现相关。约1/3SLCT 会表现为丧失女性第二性征的带雄性特征的临床表现，如痤疮、秃顶、声音低沉及阴蒂肥大。与这些男性化表现相伴随的是由支持细胞-间质细胞产生的高水平的血清睾酮。少数SLCT 也会出现雌激素过多临床表现，如月经增多或绝经后阴道出血。有大约50%左右SLCT 并不分泌激素并且仅表现为腹部包块或腹痛［13］。80%有内分泌功能紊乱表现的SLCT 患者中都可以检测到睾酮或雌激素水平的增高［14］。患者大部分为单边肿瘤，且97.5%在诊断时为FIGO I 期［12］。根据细胞不典型性及核分裂活跃性，SLCT 划分为高、中、低分化，无内分泌表现患者细胞分化较差。

早在1951 年就有学者报道家族聚集性SLCT 合并甲状腺瘤的病例，随后陆续有散在的类似报道，SLCT 常与多发性甲状腺结节合并表现于先证者中，与家族性结节性甲状腺肿之间可能存在一定的基因关联［15，16］。SLCT从此也被认定为DICRE1 综合征特征性表型之一，2011年，William 等学者选取了5 个家庭（其中3 个多发性结节性甲状腺肿家庭，2 个多发性结节性甲状腺肿合并SLCT家庭），共53 个个体，行DICER1 基因检测，发现37 个体阳性。并认为家族性“SLCT 和结节性甲状腺肿”均与生殖细胞系DICER1 突变相关联，且独立于PPB 疾病而存在［11］。一项对卵巢非上皮性肿瘤的研究中发现，在RNaseⅢb 结构域上检测到非随机且特征性的体细胞DICER1 突 变，其 中46 例SLCT 病 例 中 有23 例 阳 性，这 更加证实了DICER1 在SLCT 中的重要作用，且这些高度特异性的突变影响的均为5’成熟miRNA 链的分裂［12］。对DICRE1 综合征中卵巢SLCT 的特征，最常见为中分化，大部分病理分期FIGOⅠ期，一般累及单侧卵巢。而DICRE1综合征中卵巢SLCT 的发病年龄比散发性SLCT 肿瘤突变发生更年轻，年龄常小于20 岁，常采用保留生育功能的手术治疗［13］。合并DICER1 基因突变的SLCT 患者的复发率高于无DICER1 基因突变者，但大部分DICER1 基因相关 的 卵 巢 性 索 间 质 肿 瘤 预 后 较 好［17，18］。由 于SLCT 是DICRE1 综合征在卵巢病变中最常见的表型，因此临床上应仔细审查患者的个人和家族史，并在适当的情况下进行遗传研究。我们的前期研究也在国内首次证实了1 例16 岁的DICRE1 综合征患者，该患者首诊为SLCT，同时合并有家族性结节性甲状腺肿，在该患者及其母亲均验证了胚系DICER1 突变［19］。

3 幼年型颗粒细胞瘤（JGCT）

JGCT 与SLCT 一样，属于卵巢性索间质细胞瘤范畴，仅占卵巢颗粒细胞的5%，但好发于儿童及青年人。 JGCT临床主要表现为青春期前性早熟症状，年龄较大者表现为不规则阴道流血，腹痛、腹胀及盆腔包块，少数患者睾酮增高［20，21］。在DICRE1 综合征中报道卵巢幼年型颗粒细胞瘤表型较少，JGCT 患者中偶有体细胞DICRE1 突变。研究报道14 例JGCT 患者中仅有1 例出现DICER1 基因体细胞突变，有初始病理诊断为卵巢颗粒细胞瘤且合并胚系DICRE1突变的病例，经专家重审后证实为SLCT 者［16］。在一项对4例具有胚系突变的SLCT 患者病灶病理组织中发现，3 例有明显形态学改变，混有支持细胞结构、JGCT 样成分以及未能确定的成分，且这3 例初始病理诊断均为卵巢颗粒细胞瘤［22］。因此，由于卵巢性索间质细胞易表现出异质形态，DICRE1 综合征中卵巢性索间质细胞肿瘤也常表现出兼具SLCT 及JGCT 的特征。而对两种病理类型的诊断主要依赖于此两种组织成分的不同比例，故有学者提出，在遇到卵巢性索间质细胞肿瘤中混合存在的SLCT 细胞及JGCT 细胞成分时，应考虑潜在的胚系DICRE1突变可能。

4 子宫颈横纹肌肉瘤（cERMS）

cERMS 是一种罕见的恶性肿瘤，属于横纹肌肉瘤，是最常见的宫颈肉瘤类型，大多数病例有息肉样外观伴发阴道流血，少数情况下肿瘤会呈浸润团块生长。子宫颈横纹肌肉瘤在临床表现、病理形态等多方面区别于其他肉瘤。cERMS 的好发年龄为10-20 岁［23］。部分患有cERMS 的患者（约20%）也有其他DICER1 相关肿瘤的表型，包括合并卵巢SLCT，此时诊断应考虑潜在DICER1 综合征可能［23］。DICER1 综合征相关的cERMS 预后较好，特别是较阴道横纹肌肉瘤有更佳的5 年生存率。

DICER1 综合征的肿瘤表型在人群中相对罕见。在妇科领域，主要为卵巢SLCT 和cERMS。临床上应考虑潜在的肿瘤易感综合征可能，对患者及其家人进行遗传评估。DICER1 综合征为常染色体显性遗传，携带DICER1 基因致病突变个体的子代有50% 的机会遗传该突变。而由于DICER1 基因的外显率低，许多携带DICER1 基因致病突变的个体并无临床表型。2018 年美国癌症研究协会关于DICER1 基因致病突变个体监测指南中建议为确诊DICER1基因突变综合征患者的家系行基因检测，评估潜在疾病风险［24］。同时，由于DICER1综合征相关生殖系统肿瘤患者多为育龄期女性，生育时需积极行产前诊断，以及胚胎植入前遗传诊断，必要时多学科协作，制定个体化的治疗方案。