心力衰竭患者利尿剂抵抗的研究进展

王丹妮，冯津萍，冯超，陈树涛

心力衰竭（心衰）是心脏疾病发展的终末阶段。据国外数据统计，人群中心衰的患病率为1.5%～2.0%，65岁以上人群可达6%～10%［1］。在我国，2017年发表的调查报告结果显示35～74岁人群慢性心力衰竭患病率为0.9%（男性0.7%，女性1.0%），并且随着年龄增高，心衰患病率显著上升［2］。利尿剂可以减轻钠水潴留，有效缓解心力衰竭患者呼吸困难及水肿症状，改善运动耐量，恰当使用利尿剂是心衰药物治疗取得成功的关键和基础［3］。但在临床上，短期或长期使用利尿剂，均有可能出现利尿剂抵抗。利尿剂抵抗一般是指在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态［4］。目前有3个独立的评价标准：（1）滤过钠排泄分数（FENa）＜0.2%。（2）尿 Na+＜50 mmol/L。（3）尿Na+/K+＜1.0［5］。据统计心衰患者中有20%～30%存在利尿剂抵抗，其与患者的总病死率和因猝死或Na+/K+泵衰竭导致的死亡有独立相关性，是判断心衰预后的重要因子［6］。本文就利尿剂抵抗的发病机制及其治疗策略做一系统综述。

1 利尿剂的分类

根据作用机制的不同，目前应用的利尿剂分为碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺）、渗透性利尿剂（甘露醇）、袢利尿剂（呋塞米、托拉塞米）、噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪）、保钾利尿剂（螺内酯、氨苯蝶啶）、血管加压素V2受体抑制剂（托伐普坦）等。在心衰中应用的主要是袢利尿剂、噻嗪类利尿剂和保钾利尿剂。袢利尿剂作用强而短暂，临床应用最广泛。Bikdeli等［7］研究显示，2009—2010年美国500多家医院首诊为心力衰竭的的患者中，有92%的患者接受了袢利尿剂的治疗，因此治疗心衰的利尿剂主要是指袢利尿剂。目前临床应用袢利尿剂主要是呋塞米、托拉塞米和布美他尼。袢利尿剂主要作用于肾单位髓袢升支粗段，特异性阻断钠-钾-2氯协同转运体（NKCC 2），从而抑制Na+和水的重吸收，排出接近于等渗的尿液。

2 利尿剂抵抗的发病机制

2.1 利尿剂药效学及药物代谢动力学的改变 袢利尿剂与血浆中的蛋白质结合，二者的结合体通过肾小管分泌到小管液中发挥作用，有明显的剂量依赖性，且有利尿起效阈值，呈现S型剂量-反应曲线［8］。慢性心力衰竭患者由于药效学和药物代谢动力学的改变，剂量-反应曲线向右向下移，利尿剂达到阈值的时间延长、利尿效应减弱，使用相同剂量的利尿剂无法发挥同样的效果，产生利尿剂抵抗［9］。

2.2 利尿剂吸收减弱 慢性左心衰患者在其终末期可发展为全心衰，慢性右心衰和全心衰患者由于体循环淤血，继而导致胃肠道淤血和肠壁水肿，使患者对利尿剂的吸收减弱，吸收率降低，利尿剂达阈值时间延长，利尿剂的血药浓度下降，利尿效应减弱［10］。呋塞米口服生物利用度有较大的波动，变化范围10%～100%不等，且受食物摄入的影响，摄食可使呋塞米最大血浆浓度降低约50%，增加利尿剂抵抗的风险［11］。

2.3 利尿剂与其他药物的相互作用 呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素含量升高，从而具有扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾脏灌注的作用，在呋塞米的利尿作用中具有重要意义；非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶干扰前列腺素的合成，进而影响尿钠排泄［10］。袢利尿剂通过近曲小管分泌至小管液发挥作用，一些药物（如青霉素、丙磺舒等）和袢利尿剂具有相同的转运途径，它们通过与袢利尿剂竞争该通路，降低利尿剂在髓袢中的浓度，使利尿效应减弱［12］。

2.4 肾小管阻力 Ter Maaten等［13］研究表明，利尿剂反应（diuretic response，DR）可分为两种：全肾DR是指每次给予双倍袢利尿剂时排泄的钠，代表药物递送和肾小管反应中缺陷的总和；管状DR指每次肾脏清除双倍袢利尿剂时排泄的钠，在肾小管中特异性地捕获阻力；布美他尼治疗50例急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）患者后发现，全肾DR 28%（1%未知）的变异性和药物递送相关的因素（如肾布美他尼清除率，给药剂量和尿素清除率等）有关，全肾DR 71%的变异性与肾小管（管状DR）水平的阻力有关，表明在心衰患者的利尿剂抵抗中，与减少利尿剂递送相比，肾小管水平的阻力更重要，肾小管阻力可导致利尿剂抵抗。

2.5 远端小管改变 袢利尿剂的作用靶点NKCC 2受到许多激素和血管活性物质的调控，血管加压素（AVP）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可上调NKCC 2活性，而利钠肽和前列腺素等因子则降低NKCC 2活性，其中AVP和AngⅡ等保钠和缩血管物质对NKCC 2的调控作用更强，从而减少远端小管钠输送，产生利尿剂抵抗［14］。长期使用袢利尿剂可引起肾远端小管上皮代偿性肥大和功能亢进，导致肾小管钠重吸收增加，尿钠排泄减少。这种因长期服用袢利尿剂而减弱的利钠作用被称为“制动现象”［15］。

2.6 心肾综合征 心肾综合征是指其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一个器官的急性或慢性功能障碍。肾脏主要功能是清除毒素和代谢废物，保持体内水电解质酸碱平衡并维持一定的组织灌注。为实现这些功能，肾脏必须将足够（相当固定）的血液从肾小球毛细血管中过滤到肾小囊内（过滤功能），并精确地调节管状水和溶质再吸收（管状功能）［16］。失代偿性心力衰竭患者心输出量减少，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统，一方面增加系统和局部AngⅡ水平，收缩肾动脉，导致肾血流量减少，肾小球滤过率降低（重度失代偿性心衰患者）［17］；另一方面可促进心肌细胞、血管内皮细胞及肾间质纤维化，最终导致细胞功能障碍和器官衰竭，其中慢性炎症和氧化应激等也参与此过程［18］。失代偿性心力衰竭患者肾功能受损，尿酸清除率降低，可导致高尿酸血症。Kim等［19］研究表明，尿酸可通过多种机制导致肾功能恶化：诱导炎症氧化应激，引起血管平滑肌细胞增殖，促进肾纤维化等。Tsai等［20］认为，高尿酸可导致肾小球滤过率显著下降，增加肾功能衰竭风险，是慢性肾脏疾病（CKD）进展的潜在因素。

2.7 低钠、低氯及低蛋白血症 低钠血症可以引起继发性醛固酮增加，导致水钠潴留，减弱利尿剂效应。Ter Maaten等［21］的研究纳入AHF住院患者2 033例，监测其入院后24 h内和14 d后血清氯化物水平，低氯血症定义为血清氯化物＜96 mmol/L，基线氯化物为（100.8±5.0）mmol/L，发现基线氯化物含量低与利尿反应差和心力衰竭加重有关。流行病学研究也表明，低氯血症是导致心力衰竭患者生存不良的主要原因，与钠的水平无关［22］。所以当患者合并低氯血症时，可能引起利尿剂抵抗。慢性心力衰竭患者由于胃肠道淤血、肠壁水肿等造成蛋白质吸收减少。同时慢性心力衰竭患者由于体循环淤血，导致肝静脉回流受阻，造成肝淤血甚至肝硬化，使蛋白质合成减少，而利尿剂在体内发挥作用必须与白蛋白结合。故理论上当慢性心力衰竭患者合并低蛋白血症时，会很大程度上减弱利尿剂的效应［23］。然而Charokopos等［24］认为，血清白蛋白或尿白蛋白水平与利尿剂的疗效无关，故仍需临床研究进一步确认。

3 利尿剂抵抗的治疗策略

3.1 增加利尿剂剂量及改变利尿剂作用方式 袢利尿剂可以与近端小管上的有机阴离子转运体结合，分泌到管腔中发挥作用。心衰和慢性肾脏病患者内源性有机阴离子增多，可与袢利尿剂竞争结合有机阴离子转运体上的受体，通过增加袢利尿剂的剂量，可以减弱这种竞争抑制［25］。慢性心力衰竭患者由于胃肠道淤血以及肠壁水肿等可造成利尿剂吸收减弱，吸收率降低，此时用静脉注射给药途径替换口服给药是更好的选择［10］。

3.2 联合应用利尿剂或换用其他利尿剂 噻嗪类利尿剂可分为噻嗪型利尿剂（如氢氯噻嗪）和噻嗪样利尿剂（如美托拉宗）。噻嗪类利尿剂通过抑制肾远曲小管近端的Na+-Cl-同向转运体发挥作用，远曲小管代偿性钠重吸收可造成利尿剂抵抗。联合使用袢利尿剂与噻嗪类利尿剂可以抑制钠重吸收，拮抗肾远端小管的肥大和功能亢进。利尿剂联合使用可导致电解质异常，如低钾血症，少见低钠和低氯血症，所以经常监测电解质是必要的［26］。和氢氯噻嗪相比，美托拉宗不会降低肾血流量和肾小球滤过率，成本更低，所以临床更倾向于美托拉宗和袢利尿剂联合使用［27］。

慢性心力衰竭患者由于高度水肿造成稀释性低钠血症时，对利尿剂的反应变差，此时可以选择渗透性利尿剂甘露醇。肾缺血可造成内皮细胞损伤和功能障碍，继而发生内皮细胞肿胀，20%的甘露醇溶液可使组织间液和细胞内的液体转向血管内，减轻血管内皮细胞的肿胀；甘露醇还可引起肾血管扩张，改善肾灌注，主要原因有两点，一是甘露醇增加环前列腺素的合成，二是甘露醇通过增加血容量间接引起心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）合成［28］。

托拉塞米口服生物利用度能达到80%～100%，且不受食物摄入量的影响［29］。与呋塞米相比，托拉塞米可通过抑制醛固酮受体及拮抗RAAS系统，改善心衰患者左心室功能、提高血浆脑钠尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平和纽约心脏病协会（NYHA）功能分级，减少心衰患者住院率、再入院率和死亡率［30］。除此之外，托拉塞米还可减轻心肌重塑和心肌纤维化［31］。

3.3 避免使用影响利尿剂效应的药物 阿司匹林及其他非甾体类抗炎药可通过抑制环氧化酶干扰前列腺素的合成，而前列腺素可扩张肾小球动脉，增加肾血流量，促进钠水排泄。临床上应该注意药物之间的相互作用，在抗血小板聚集治疗中，可以用氯吡格雷替代阿司匹林，并避免使用其他非甾体类抗炎药［32］。除此之外也应该避免使用和袢利尿剂具有相同转运途径的药物如青霉素、丙磺舒等［12］。

3.4 应用改善肾血流量的药物 多巴胺是去甲肾上腺素合成的前体，小剂量多巴胺（≤5 µg·kg-1·min-1）可激动多巴胺受体，引起肾血管扩张，增加肾血流量和肾小球滤过率，导致心衰患者钠水排泄增加，降低血肌酐和血尿素水平，减少袢利尿剂引起的并发症［33］。前列地尔单独使用可增加心肌细胞环磷腺苷水平，在改善心功能的基础上扩张肾小球动脉，增加心衰患者的尿量，其与托拉塞米联用可以迅速改善心衰患者的心肾功能，缓解利尿剂抵抗［34］。

3.5 高渗盐水联合呋塞米 Gandhi等［35］研究显示，高渗盐水联合呋塞米治疗可以降低晚期慢性心力衰竭患者的全因死亡率，减少患者的住院次数，缩短患者的住院时间，减轻患者的体质量，保留患者的肾功能。慢性心力衰竭患者多合并有低钠血症，高渗盐水通过增加细胞内NaCl浓度而改变心脏和肾脏血流动力学，使血管外的液体通过渗透压进入血管内，改善肾脏的血流灌注，使肾血流量增加，改善心衰患者的利尿剂抵抗［36］。

3.6 糖皮质激素 糖皮质激素对醛固酮受体有一定程度的亲和力，可以增强心力衰竭患者的利尿作用。有研究者认为，糖皮质激素可以增加肾脏前列腺素、一氧化氮和多巴胺的生成，扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率；慢性心力衰竭患者由于神经激素和促炎细胞因子的作用，RAAS系统和交感神经系统的激活，导致肾功能损害，糖皮质激素作为抗炎药物，可以保护肾功能［37］。因急性心力衰竭入院的1例65岁男性患者，给予呋塞米250 mg/d和螺内酯50 mg/d静脉注射，治疗3 d后患者出现利尿剂抵抗，加用甲基泼尼松龙60 mg/d静脉滴注3 d后患者的尿量增加，充血水肿的症状和体征有所改善，表明糖皮质激素治疗是安全的，无钠水潴留的风险［38］。

3.7 超滤 超滤是机械地从血管中去除等渗液体，不影响患者的电解质水平，对于合并有低钠血症的充血性心力衰竭患者，超滤是一种安全有效的治疗方法。对其他治疗策略不适用的患者，超滤可能是一种替代方案，超滤可改善心脏充盈压力和运动能力，并恢复利尿剂的效应［39］。在一项回顾性队列研究中，44例失代偿性心力衰竭伴利尿剂抵抗的患者被随机分为2组，一组接受超滤（超滤组），一组接受利尿剂（标准治疗组）；48 h后，与标准治疗组相比，超滤组体质量减轻更多，住院时间更短；此研究认为超滤作为一种安全有效的治疗方法，可以改善失代偿性心衰和利尿剂抵抗患者的症状［40］。

3.8 其他药物的应用 托伐普坦是选择性的血管加压素V2受体拮抗剂，可抑制血管加压素介导的肾集合管的水再吸收，提高自由水的清除和尿液排泄，降低尿液的渗透压，最终促使血清钠浓度提高，托伐普坦已被证明能在不影响血清电解质水平或肾功能的情况下改善体积超负荷［41］。

另外，奈西立肽是重组人脑利钠肽，在心力衰竭患者中，它可以利钠、利尿、抑制RAAS系统、增加心输出量、降低肺毛细血管楔压，改善心室舒张功能，保护因缺氧受损伤的心肌细胞［42］。腺苷可以降低肾血流量和肾小球滤过率，此作用是通过与肾入球小动脉腺苷A1受体（A1R）结合实现的，A1R拮抗剂通过阻断A1R介导的NaCl在近端肾小管和集合管中的再吸收，诱发利钠利尿，增加肾血流量和肾小球滤过率，抑制肾素的分泌［43］。对于死亡风险为20%～30%的心力衰竭患者，选择性腺苷A1受体拮抗剂rolofylline可以显著降低其180 d全因死亡率［44］。恩格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，其可以抑制肾近曲小管钠-氢交换，减少心肌坏死和纤维化，改善心肌能量代谢，降低心室前后负荷等，对于伴有2型糖尿病的心力衰竭患者，恩格列净可以预防致命和非致命性心力衰竭事件发生［45］。

4 结语与展望

随着人口老龄化的加剧，高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病不断增加，心力衰竭的患病率不断上升。利尿剂是心力衰竭患者治疗的基石，然而利尿剂抵抗已成为导致心衰患者预后恶化的独立因素，即患者院内疾病加重、出院后早期死亡和再住院率增加。目前关于利尿剂抵抗的发病机制的研究较少，虽然有几种机制有助于解释利尿剂的反应减少，但仍存在挑战。最近有证据表明，一种新型的经皮血流调节器，可以改善心衰患者的利尿反应［46］，但目前仅限于小规模的临床研究，其具体疗效有待于临床进一步研究。