STAT3信号通路在胰岛素抵抗中的研究进展

刘宏飞，魏翠英

2型糖尿病（T2DM）是常见的慢性代谢性疾病，随人们生活方式改变及人口老龄化推进，全球发病率高达8.8%，若未得到有效控制，可致多脏器受累［1］。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是T2DM主要病理机制，胰岛素信号通路转导异常在IR发生、发展中起到关键作用，信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是一种主要调控基因转录的信号通路，介导多种细胞因子信号转导，调节机体代谢、免疫炎症、损伤修复等［2］。STAT3通路能作用于有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、胰岛素受体底物-1（IRS-1）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB）通路传导过程，参与糖代谢调节［3］。新近研究表明，STAT3信号通路在其上游细胞因子白细胞介素-22（IL-22）的激活下，直接影响胰岛β细胞功能，可改善糖代谢［4］。因此，本文就STAT3通路与IR之间相关关系的研究现状做一综述。

1 STAT信号通路结构与功能

在20世纪90年代初，信号传导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）作为干扰素通路中的关键信号分子首次被发现［5］。STAT家族中，目前在哺乳动物中共发现7个成员，分 别 是 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6，活化后的JAK激酶（janus kinase）能结合特定的STAT家族成员，介导不同的生物学过程［6］。同一种细胞因子可激活多种STAT，但是不同的STAT能识别特定的细胞因子，发挥不同的生物学作用。

STAT信号通路主要由3部分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT，当细胞因子及生长因子等与细胞膜上对应的受体结合后，激活JAK激酶，增加STAT磷酸化水平，活化的STAT二聚体进入细胞核，与相应的目标基因启动子结合，调节目标基因的转录，完成生物学信号由细胞外向细胞内传递的过程。STAT家族广泛存在于机体各个组织及系统之中，在心血管系统、免疫系统、血液系统及肿瘤疾病中均发挥作用，在系统性红斑狼疮患者中，STAT5磷酸化水平增加可导致预后更差［7］；在慢性 B 淋巴细胞白血病患者中，STAT1、STAT3磷酸化水平增加，提示两者均参与致病过程［8］。另外，STAT5可通过抑制肝细胞增殖延缓肝细胞癌的进展［9］。

2 STAT3信号通路活性调节

STAT3是STAT家族中的一员，STAT3蛋白最初被确定为急性期炎症反应因子，参与启动炎症反应急性期基因对白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）反应的激活［10］。STAT3是一种多功能蛋白，受到多种细胞因子及生长因子调控，可激活不同的基因序列。IL-22是JAK2-STAT3通路上游的重要调控因子，主要由Th-22细胞、自然杀伤（NK）细胞等多种免疫相关细胞分泌，参与机体多种免疫炎症反应，IL-22通过与细胞膜上的IL-22受体结合，激活STAT3信号通路，在肝脏、胰腺、脂肪等多种组织器官中表达［11］。

目前，IL-22/JAK2/STAT3信号通路在免疫系统疾病、组织损伤与修复以及感染性疾病中作用机制研究相当广泛。在类风湿大鼠模型中，IL-22/JAK2/STAT3信号通路激活后发挥致炎效应，可加重疾病进展［12］。在银屑病患者中，IL-22通过激活MAPK/细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和JAK2/STAT3信号通路，促进皮肤角质细胞增生，抑制其分化，降低他扎罗汀诱导基因3（tazarotene-induced gene-3,TIG3）表达，从而参与银屑病致炎过程的发生［13-14］。在酒精性脂肪肝小鼠模型中，IL-22通过激活STAT3通路，抑制细胞凋亡和有丝分裂，减轻肝脏损伤和肝脏脂质变性，逆转肝细胞损伤［15-16］。另外，在卵巢癌患者中，由Th22细胞释放的IL-22可活化STAT3信号通路，诱导下游抗凋亡蛋白Bcl-xL表达，从而参与疾病发生、发展［17］。

3 IR相关信号通路

IR是T2DM的重要病理生理机制，IR的发生、发展与胰岛素信号通路异常密切有关。胰岛素通过与靶器官及组织表面的受体结合，发生酪氨酸磷酸化，从而激活一系列的磷酸化级联反应，完成生物学信号的传导。目前，参与IR发生发展的信号通路包括MAPK、IRS-1/PI3K/PKB信号通路，而STAT3通路均参与上述信号传导过程。

3.1 MAPK信号通路 MAPK参与控制胰岛素信号调节、葡萄糖稳态、脂肪酸代谢和能量消耗等过程，Lawan等［18］研究表明，小鼠骨骼肌中MAPK磷酸化酶-1（MKP-1）水平增加，使下游p38 MAPK/JNK信号传导减少，从而促进IR和代谢功能障碍，而在MKP-1缺乏小鼠中，胰岛素敏感性增强。STAT3能够调节MAPK信号通路相关蛋白的表达，并能够与p38MAPK通路共同参与到胰岛β细胞分化过程。研究发现，在大鼠脂肪间充质干细胞中，通过同时激活p38MAPK与JAK/STAT3通路，STAT3可诱导干细胞分化为胰岛素分泌细胞，发挥胰岛素激动效应［19］。另外，Tribbles同源蛋白3（TRB3）是MAPK通路重要抑制因子，能直接结合MAPK，TRB3基因沉默可通过MAPK通路降低糖尿病大鼠血糖，改善胰岛素敏感性，随着TRB3基因的沉默，脂肪细胞中胰岛素受体底物-1（IRS-1）、葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）和p-MAPK蛋白水平显著升高［20］。

3.2 IRS-1/PI3K/PKB信号通路 PI3K是调节胰岛素信号的关键蛋白，目前，PI3K/PKB通路在胰岛素信号通路调节中的重要性已被证实。研究发现，应用PI3K/PKB通路抑制剂渥曼青霉素和LY294002后，下游信号通路完全阻断，糖代谢调节功能受损［21］。糖原合酶激酶-3（GSK-3）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是PI3K/PKB通路中重要的负反馈作用蛋白，高水平的GSK-3及mTOR可促进IR发生，而p-STAT3能够抑制mTOR及其下游因子发挥作用［22］。另外，c-Jun氨基末端激酶（JNK）是MAPK信号通路的下游因子，通过干扰IRS-l磷酸化，阻断PI3K传递，从而促进IR［23］。研究发现，在糖尿病大鼠模型中磷酸化STAT3（p-STAT3）水平增加可促进IRS-1磷酸化，从而参与胰岛素信号传导通路调节［3］。另有研究发现，STAT3能通过激活下游抑制因子SOCS3，从而直接阻断胰岛素受体IRS-1来抑制肝脏胰岛素信号转导［24］。

4 STAT3信号通路与IR

4.1 STAT3通路与IR 近年研究发现，JAK2/STAT3通路能调节炎症反应、减轻IR并改善肝脏脂质代谢，尤其在肝脏的再生与保护、抗感染及维持糖脂代谢稳定等方面均发挥重要作用［25］。脂联素是一种具有降血糖作用的的因子，在糖代谢调节中，促进葡萄糖吸收和脂肪酸氧化，增加胰岛素敏感性，脂联素通过刺激巨噬细胞分泌IL-6，促进p-STAT3/STAT3上调，使肝脏IRS上升，增强胰岛素敏感性，减轻IR［26］。也有学者认为，STAT3信号通路的异常激活可能直接导致胰岛β细胞损伤，使胰岛素合成分泌减少，影响糖代谢的调节［27］。

IL-22通路激活JAK/STAT3信号通路，从而参与机体糖代谢调节，减轻IR并改善脂质代谢［4］。在胰岛β细胞中，IL-22通过与IL-22受体结合，从而激活STAT3通路，增加p-STAT3/STAT3水平，促进胰岛β细胞再生，抑制其凋亡，对胰岛β细胞产生直接作用，同时减轻炎症反应［28-29］。在外源注射IL-22的肥胖小鼠模型中，内皮损伤和糖代谢均得到改善，另外，外源注射IL-22的肥胖小鼠可通过增加STAT3信号通路的表达，使机体促炎因子基因表达下降，提示IL22/STAT3通路可能成为干预治疗炎症及代谢相关疾病的新靶点［25］。

4.2 STAT3抑制信号与IR SOCS是STAT3通路下游中细胞因子信号抑制基因，可通过介导机体慢性炎症反应，参与T2DM的发生、发展，早期生长反应蛋白2（early growth response protein 2，Egr2）是IR的促进调节因子，当发生IR时，Egr2表达上调并增加STAT3磷酸化水平，刺激下游的负调控蛋白SOCS-1分泌增多，恶化IR［30］。因此，使糖尿病大鼠的SOCS-1基因沉默，可提高胰岛素敏感性，改善IR［31］。研究发现，T2DM患者STAT3 mRNA和蛋白水平及负调控蛋白SOCS在高表达，这可能是机体为维持稳态形成的负反馈环，因而抑制STAT3表达，SOCS可通过下调胰岛素信号通路来促进IR发生，且与β细胞功能紊乱密切相关［32］。

4.3 STAT3通路与糖尿病并发症 STAT3信号通路也参与糖代谢相关并发症的发生，炎症反应参与微血管并发症的发生、发展。作为炎症反应的抑制蛋白，STAT3在巨噬细胞中作为转录因子可介导IL-10的抗炎作用［33］。STAT3信号通路的激活可导致糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR），参与DR的启动过程，而p-STAT3在该过程中未受到影响，且与糖尿病病程呈负相关，但其中的具体机制仍未明确［34］。

4.4 STAT3通路与IR治疗 目前，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物因其具有抗IR作用而被广泛应用于糖尿病的治疗，GLP-1通过活化巨噬细胞，促进M2极化和抗炎细胞分泌，信号通路的调控可能是巨噬细胞活化的分子靶点，也是GLP-1对代谢性疾病的潜在治疗机制［35］。利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，是目前治疗T2DM的一线药物。有研究发现，利拉鲁肽治疗能通过激活STAT3信号通路，从而调节M2巨噬细胞表型，抑制M1巨噬细胞活化，促进抗炎症标志物表达，进而减轻炎症应激反应［36］。但是，目前有关GLP-1激动STAT3信号通路的机制尚不明确。

综上，STAT3信号通路不仅在机体炎症调节中发挥作用，而且与糖代谢调节密切有关，并且，STAT3信号通路是IR发生机制中的重要因素，因此，明确STAT3信号通路在IR发生机制中的具体作用有益于T2DM及相关并发症的治疗。

5 结语

T2DM是目前危害人类健康的重大疾病之一，严重影响人群生活质量，IR是其重要病理生理特征，胰岛素相关信号通路异常在IR发生、发展中起重要作用，而STAT3信号通路是IR的关键调控因子，能够调节炎症反应、改善糖脂代谢，另外，IR与慢性炎症反应密切相关，体内炎症因子IL-22水平变化影响STAT3信号通路活化进而参与IR的发生。但其中的具体分子机制仍需进一步研究。