光生物调节治疗颞下颌关节紊乱病的研究进展

刘小雅,罗 寒,杨 春

颞下颌关节紊乱病(temporomandibular disorders，TMD)是累及颞下颌关节和(或)咀嚼肌以及相关组织结构，并有相同或相似临床症状的一组疾病的总称。临床症状包括：口颌面疼痛、关节痛、下颌运动受限、关节杂音等[1]。目前颞下颌关节紊乱病的治疗以保守治疗为主，主要治疗原则是疼痛的控制及功能的恢复[2]。光生物调节[3](photobiomodulation， PBM)是一种非侵入性的治疗方法，具有镇痛、抗炎及副作用小的特点[4-7]，因此受到广泛关注。本文就近年来光生物调节疗法在颞下颌关节紊乱病中的研究进展作一综述。

1 光生物调节疗法

激光照射的第一次实验治疗可以追溯到1967年，Mester和他的同事证明发射低剂量激光的红宝石激光脉冲照射能够刺激小鼠的伤口愈合，这一现象被称为“光生物刺激”[8]。进一步的研究指出，除了刺激愈合，这种疗法还能抑制某些有害的过程，如疼痛和炎症[9]。光生物调节利用电磁光谱中可见的红色和近红外部分刺激受辐射的细胞，通过细胞中的非热和光化学反应发挥作用[10]。目前研究最广泛的临床应用是低水平激光治疗(low-level laser therapy，LLLT)，其他的还有发光二极管(light-emitting diode，LED)等。

光生物调节的作用机制尚未完全明了。广泛接受的假说是线粒体中的细胞色素C氧化酶吸收低强度红光和近红外光谱区域的光能，引起抑制性一氧化氮、一氧化碳等物质与氧气竞争结合铜和铁显色团的光解离，从而增加ATP的产生速率，同时允许更多的游离一氧化氮作为血管扩张剂，改善局部微循环[11-12]。另一假设是光敏离子通道的激活，一氧化氮可调节活性氧(reactive oxygen species, ROS)代谢，这些ROS激活转录因子，导致细胞增殖相关基因的上调以及细胞因子和生长因子的产生[13]。文献报道[14]，LLLT可降低参与炎症反应的信号分子的浓度，如核因子κB，抑制前列腺素E2，肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1β等。

2 PBM在颞下颌关节疾病的应用

2014年，Schiffman和Ohrbach等[1]发布了常见TMD分类及诊断标准(diagnostic criteria for the most common TMD，DC/TMD)，即DC/TMD分类及诊断标准。该分类将TMD分为两大类，第1类为关节疾病，第2类为疼痛性疾病。颞下颌关节疾病包括可复性关节盘移位/伴绞锁、不可复性关节盘移位伴/不伴开口受限、退行性关节病和关节半脱位[15]，通常伴有炎症反应。最近，PBM由于非侵入性、抗炎作用及修复作用，被研究用于治疗TMD中的颞下颌关节疾病。

Barretto等[4]发现，在角叉聚糖诱导的颞下颌关节炎大鼠模型中，LLLT能调节炎症反应的早期阶段。该研究观察了在颞下颌关节炎小鼠模型中LLLT治疗的组织学效果。激光组诱导关节炎后立即使用GaAlAs激光(780 nm，52.5 J/cm2，连续波)进行治疗，与未治疗组比，LLLT可在早期(1～3 d)显著减低中性粒细胞及淋巴细胞浸润。同时比较了PBM与临床治疗TMD常用药物双氯芬酸钠，结果显示PBM具有更好的抗炎作用。

PBM不仅能有效调节颞下颌关节炎症反应的重要步骤，还能促进不同类型颞下颌关节疾病的颞下颌关节(temporomandibular joint，TMJ)修复。有研究报道，滑膜细胞层增厚是炎症性颞下颌关节疾病常见的组织学改变之一[16]。Castro等[17]使用组织学分析，评价激光和LED光疗法在角叉聚糖诱导的大鼠急性颞下颌关节炎症过程中的作用。两组在诱导炎症后24 h开始照射，能量均为10 J。激光组使用波长为780 nm，70 W连续波，隔2、3、7 d治疗。LED组在前3 d每日治疗。结果发现，能量为10 J的激光和LED光疗法均能对TMJ炎症过程产生积极作用，包括慢性炎症(中性粒细胞和淋巴细胞)浸润减少，血管化增加，滑膜层数减少。但在促进胶原蛋白在关节盘和髁突的沉积方面，激光组显示出良好的效果。

髁突和关节窝表面的进行性退变导致颞下颌关节骨关节病(temporomandibular joint osteoarthritis，TMJOA)，病理学改变为关节软骨胶原网络紊乱，TMJOA进展期胶原含量较早期降低。已有多项研究强调了基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)在TMJOA患者颞下颌关节盘和关节软骨细胞外基质的几种组分降解中的作用，尤其是MMP-2和MMP-9[18-19]。Lemos等[5]研究了LLLT对MMPs在TMJOA的影响。经完全弗氏佐剂诱导TMJOA的大鼠，1周后开始使用830 nm的GaAlAs(3 J/cm2，每次0.25 W/cm2)共照射13次，结果显示：LLLT可明显减少关节盘前部、中部及后部的厚度(P<0.000 1)。通过减少MMP-2、MMP-9潜伏期和活性期的活性，促进细胞外基质重构，从而修复软骨的胶原纤维网络。Alves等[20]实验同样证实了，LLLT可以使MMPs降低至正常水平，且适当能量的LLLT治疗可有效调节MMPs。

PBM治疗颞下颌关节疾病在临床上已有研究报道，Madani等[21]将20位TMJOA患者随机分为激光组和安慰剂组，激光组使用波长为810 nm脉冲红外光束，1周3次，持续4周，结果显示激光组能明显改善TMJ疼痛。已有大量研究表明光生物调节治疗TMD有良好的疗效[22-24]，但是很多研究没有将TMD患者进行分类，试验对象多为颞下颌关节疾病伴有咀嚼肌功能紊乱等，单独对颞下颌关节疾病PBM治疗疗效进行评价的研究较少。因此，需要进一步的研究来增加可行性。

3 PBM在颞下颌关节疼痛性疾病的应用

DC/TMD分类及诊断标准中TMD第2类疾病为疼痛性疾病。TMD是口颌面最常见的慢性疼痛性疾病，可严重影响患者的工作和生活质量[25]。颞下颌关节紊乱引起的疼痛由三叉神经系统传递感觉，表现为肌痛、关节痛和TMD头痛。急性TMD的疼痛治疗常使用非甾体类抗炎药，但这些药物可能引起副作用，如胃肠道毒性[26]的风险。PBM已被成功用于减轻TMD的疼痛症状。

PBM已被证实可以抑制外周神经中的动作电位[27]。这可能是由于背根节神经元线粒体膜电位降低导致ATP生成减少[28]。研究表明，PBM可以调节中枢神经系统内源性内啡肽的合成，降低C-纤维和缓激肽的活性，改变疼痛阈值来诱导镇痛[29]。同时，PBM可抑制颞下颌关节炎的三叉神经节中MMP-9、MMP-2表达，缓解痛觉过敏和异位痛觉[30]。

现在关于PBM治疗颞下颌关节紊乱病疼痛的临床研究主要针对咀嚼肌功能紊乱患者。咀嚼功能紊乱患者早期以急性肌肉疼痛为主要临床表现，Ahrari等[6]对20名诊断为咀嚼肌紊乱的TMD患者随机分为试验组和对照组，试验组使用波长810 nm剂量3.4 J/cm2的脉冲激光照射咬肌、颞肌及翼内肌，每周3次，持续4周；治疗结果显示PBM能有效改善肌源性TMD患者的张口度和疼痛强度(VAS评估)，且激光总量效应使患者在治疗结束后1个月，疼痛强度继续维持在低水平。

此外，对于慢性肌痛并伴有关节痛的患者，也可选择PBM进行治疗。Costa等[31]将60例慢性肌痛(超过6个月)TMD患者随机纳入接受PBM治疗组和安慰剂治疗组，PBM组使用波长830 nm能量为2.8 J/点的红外激光照射颞肌和咬肌，治疗结束当天评估疗效，发现PBM组显著降低患者的疼痛水平。Basili等[32]选取180例未接受任何咬合或药物治疗的TMD患者，随机分为A组80例急性TMD患者(病程<6个月)，B组100例慢性TMD患者(病程>6个月)，均使用波长为830 nm的二极管激光照射关节区、颞肌、咬肌、颞肌，每周2次，连续6周；结果发现，随着治疗次数的增加，疼痛强度明显下降。并且急性疼痛组较慢性疼痛组症状缓解更明显。提示在TMD咀嚼肌紊乱的早期阶段，PBM是一种有效的治疗手段。

PBM除了在缓解疼痛方面有良好效果，在咀嚼效率和疼痛敏感性也表现出较好的效果。Mila等[33]研究针对VAS评价≥5，持续时间≥3个月的MPS患者的回顾性研究分析了PBM治疗方法的疗效，研究组纳入12例行波长808 nm剂量70 J/cm2的GaAlAs激光治疗，1周2次，持续4周，并使用咀嚼效率和PPT(用于客观评估特定肌肉或关节的疼痛阈值)行疗效评价；发现LLLT能明显改善咀嚼效率和咀嚼肌的压痛阈值。

许多研究表明，TMD与心理、心理社会和行为因素有密切关系。Magri等[34]对31例伴有3个月以上的肌筋膜疼痛的女性患者行LLLT治疗，发现VAS和SF-MPQ指数降低且持续了30 d，LLLT能有效改善咀嚼肌疼痛患者主观感受。此外对于老年患者，PBM也显示其良好的疗效。此外，Rodrigues等[35]纳入10例TMD老年患者，根据TMD的体征和症状进行评估，并在激光治疗前后使用RDC/TMD轴Ⅰ和轴Ⅱ进行分组。结果显示，激光治疗能显著减少双侧的肌肉疼痛，仅通过8次激光治疗就能有效改善张口度；并且，激光治疗显示出改善慢性疼痛、抑郁和伴有疼痛的非特异性症状严重程度的趋势。

4 PBM与其他治疗方式的疗效比较

颞下颌关节紊乱病的治疗以保守治疗为主，其治疗方式除了PBM还有垫、手法治疗、经皮神经电刺激等。目前使用PBM是否优于其他治疗方式仍存在争议。Altindi等[36]将20例肌筋膜疼痛女性患者随机分为2组，第一组采用稳定性垫治疗，第二组接受LLLT。随访3个月后发现LLLT组的疼痛强度、肌肉敏感性、咬肌和颞肌表面皮肤热像值较治疗前有明显改善，且效果优于稳定性垫组。但Rodrigues等[37]的研究显示两种治疗方式效果无显著差异。Brochado等[38]将51例根据RDC/TMD诊断为咀嚼肌和关节疼痛的患者随机分为三组，PBM组、手法治疗组和联合治疗组。PBM组使用波长为808 nm的GaAlAs激光，剂量133 J/cm2，每周3次，连续治疗4周，所有组在治疗期和随访中均能有效缓解疼痛，改善下颌运动；在社会心理评估方面，PBM可减缓抑郁症，减轻焦虑症状。但联合治疗相较单独治疗并没有明显疗效差异。Seifi等[39]对比使用经皮神经电刺激和低强度激光治疗TMD，评价其疗效；最后一次治疗结束后，经皮神经电刺激可缓解29.11%患者的张口受限，LLLT组为24.7%，缓解疼痛方面，经皮神经电刺激组为67.29%，LLLT组为60.36%。关于PBM与其他治疗方式的比较，还有待进一步探索。

5 存在的问题及展望

激光参数和应用剂量是PBM的基础。已有研究表明，如果不能正确的选择参数，治疗很可能是无效的[9]。了解辐射参数的潜在影响，包括波长、脉冲速率、功率、能量和能量密度，对于疗效至关重要。

不同波长已经被应用于PBM治疗颞下颌关节紊乱病。但是，由于穿透性增强，780～904 nm波长的红外光谱应用较多[40-41]。组织的能量密度和光学性质也被认为是影响TMD治疗效果的重要因素[42]。关于PBM在TMD中的有效性的争论点在于剂量的选择[36]。许多研究并未报告使用的所有参数，这导致很难比较具体疗效差异[6,35]。Borges等[43]比较了30 mW/cm2功率密度，AlGaAs激光(830 nm)分别使用8、60、105 J/cm2三种剂量治疗TMD的疗效；结果显示，所有剂量的830 nm激光均能有效改善TMD疼痛，但只有8 J/cm2能有效改善张口度。在低剂量(2 J/cm2)时，光生物调节刺激促进，而在高剂量(16 J/cm2或更高)时，光生物调节抑制。

综上所述，PBM具有抗炎、镇痛、促进组织愈合及副作用小等优点。在改善颞下颌关节疾病、咀嚼肌疼痛、张口受限等治疗中有显著疗效。然而，各研究使用的激光参数、操作方式缺少标准化，样本量少、缺乏长期观察，因此需要进一步的研究来评估PBM对TMD疗效的影响。