智能水凝胶药物控释系统的研究进展

李玉芳，刘君瑜，王翔宇，肖 宇，包崇云

药物控释系统，是指以某种方式持续释放药物的体系，与传统的片剂、注射剂等药物制剂相比，其能够保持稳定的血药浓度，减少不良反应，提高生物利用率。水凝胶是一种常用的药物释放载体，它的高亲水性和良好的生物粘附性，使其可以吸收大量的水分或生物液体，利于药物的载入，并且使药物可以在黏膜或者体液中保持较为持续的释放[1-2]。水凝胶凭借着一系列优势，在牙髓中的应用也成为热点[3]。智能水凝胶除了具备水凝胶的基本特征之外，还对外界多种信号刺激产生响应，这些信号包括温度、pH[4]，光、压力、电场[5]、磁场以及某些特定的生化分子等。所以，智能水凝胶已经广泛应用于生物传感器、 组织工程和再生医学[6-7]等多个生物领域。近年来，智能水凝胶的“响应特性”在药物控释研究领域也引起了学者们极大的关注，本文将按照不同的响应类型对智能水凝胶进行分类，介绍每一种智能水凝胶的结构、性质及应用。

1 智能水凝胶的分类与应用

1.1 温度敏感型水凝胶

温度敏感型水凝胶广泛应用于药物控释系统，尤其在抗菌领域的应用研究屡见不鲜[8]。许多高分子聚合物都表现出随温度出现体积相变的响应性。其中，聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)是最广泛使用的一种温敏高分子。该聚合物可以在32 ℃的水中完成体积的转变，这个温度被称为低临界溶液温度(LCST)，当环境温度高于此温度时，疏水作用较强，凝胶收缩，反之，亲水作用强，水凝胶膨胀[9]。Yang等[10]利用聚乙二醇(PEG)的丙烯酸衍生物与PNIPAAm在水溶液中共聚，制得的聚合物其LCST为26 ℃，低于PNIPAAm的LCST。Zhang等[11]利用线性的聚乙烯醇(PVA)与PNIPAAm形成半互穿网络结构制得了一系列温敏水凝胶，结果证实这种水凝胶比单纯PNIPAAm水凝胶具有更灵敏的温度响应性。Cao等[12]将PNIPAM与肽纳米纤维自组装形成具有可逆的溶胶-凝胶相变的混合物，当高于其LCST时，呈现固态3D网络结构，有利于抗菌肽的载入和释放。

另一类温敏水凝胶是聚氧乙烯(PEO)和环氧丙烷(PPO)的嵌段共聚物(商品化产品有普朗尼克Pluronic，泊洛沙姆Poloxamer)[13]，其LCST接近体温，能够在体内完成可逆性的溶胶-凝胶转化，是药物的合适载体，尤其可以应用于注射药物输送，可作为原位凝胶的药物释放代表[14]。温敏水凝胶的这种特殊性能使其可以采用注射、外耳道等多种给药方式在不同部位发挥缓释作用。Li等[15]的相关研究表明向肿瘤内注射包裹强力霉素及低分子肝素的温敏水凝胶，能够有效抑制肺癌细胞的增殖。Yang等[16]设计了一种泊洛沙姆407的聚合物负载环氧沙星，经外耳道给药应用于鼓膜治疗中耳炎的动物实验，证明该水凝胶的有效性。

1.2 pH敏感型水凝胶

所有pH敏感型水凝胶都是可质子化的聚合物，通常含有酸性或碱性基团(如羧基，氨基)[17-18]，这些基团可以根据外界环境的pH变化而释放或接受质子，使水凝胶发生体积的变化。这一特点使pH敏感型水凝胶常被用作靶向药物输送和释放的载体。

根据离子性质的不同，可以将pH敏感型水凝胶主要分为两类：聚阴离子型和聚阳离子型。聚阴离子型水凝胶，特点是在酸性环境下体积收缩，在中性条件下膨胀。在制备某些蛋白类药物的口服制剂时，因蛋白的理化性质不稳定，在胃酸环境中容易造成蛋白失活，利用率低，聚阴离子型水凝胶则对这一类药物起到包裹和保护的作用。Gao等[19]将羧甲基纤维素与聚丙烯酸杂交共聚，以胰岛素作为药物模型载入其中，动物实验显示糖尿病大鼠服用该药物凝胶6 h后即发挥药效，起到了降低血糖的作用。同时，与游离的胰岛素制剂相比，药物利用率提高了10倍。聚阳离子型水凝胶，则是在酸性的环境下膨胀。El-Mahrouk 等[20]将壳聚糖与甲硝唑均匀混合，冻干后装入胶囊中应用于动物模型，制备的水凝胶在犬胃中保存时间至少为48 h，对幽门螺杆菌的杀灭效果优于市售的甲硝唑口服片。Zhao等[21]合成了一种用于杀灭牙菌斑生物膜中的致病细菌的胶束，此种胶束在中性条件下带有负电荷，可以与带有正电荷的氯己定结合，当到达酸性的生物膜处，胶束转变为正电荷，使氯己定释放。研究表明，此种胶束能有效杀灭生物膜中的致病菌。

由于温度和pH值是生物体内两个基本的理化指标，因此很多研究将pH敏感型高分子和温度敏感型高分子通过接枝或互穿形式结合成为双重响应的水凝胶，使其具有温度-pH的双重响应性。Rwei等[22]用PNIPAm、4-氨基2-亚甲基-4琥珀半醛酸和环糊精的共聚作用在37 ℃时合成了3组分共聚物，用阿托伐他汀作为药物模型，研究了该共聚物在不同的pH值(pH=2.0和pH=7.4)溶液中进行药物释放的情况，结果表明该水凝胶具有双重敏感性。在pH=7.4的溶液中其药物的释放率最大，意味着这种体系可以有效地在中性或碱性(肠道)环境中释放药物。Yue等[23]将聚乙二醇与丙烯酸甲酯共聚制备了一种新的pH值和温度双重敏感的共聚物，研究了载有5-Fu的水凝胶在不同pH值(pH=1.2和pH=7.4)和温度(25 ℃和37 ℃)下的释放情况，在pH=1.2温度为37 ℃时释放量低，而在pH=7.4温度为25 ℃时释放量高，证明了这种新型的水凝胶控制和靶向递送抗癌药物的潜力。

1.3 生化分子敏感型水凝胶

这种类型的智能水凝胶中通常包含某些片段或分子可以对特定的生物分子进行选择性地结合，将这些生物分子结合或固定于水凝胶上，该体系就能对特定的化学物质(如葡萄糖、DNA、抗原抗体等)的不同浓度变化做出响应，产生体积的转变。其中具有代表性的是葡萄糖敏感型水凝胶。

葡萄糖敏感型水凝胶在近年来得到广泛的关注，目前主要用于胰岛素的智能控释研究。根据不同的反应机制，葡萄糖敏感型水凝胶可分为3种。

(1)基于葡萄糖氧化酶(GOx)和pH敏感性水凝胶基质形成，它的释药机制主要是，在血糖浓度升高时，依靠GOx与环境中的葡萄糖分子进行催化反应，生成葡萄糖酸和过氧化氢，导致周围环境pH值变化，该化学信号由pH敏感型水凝胶获得，继而发生自身体积的改变—膨胀或者收缩来释放药物[24]。Li等[25]将GOx与过氧化物酶固定于一种pH敏感肽水凝胶，同时包裹胰岛素，研究胰岛素的释放情况，在低糖溶液中只有少量的胰岛素被释放出来，而在高血糖状态下，胰岛素的释放率增加，水凝胶的反应速度也明显加快。Liu等[26]将GOx固定于光交联的壳聚糖水凝胶膜表面负载甲硝唑用于牙周炎治疗，该材料可以感知周围葡萄糖的浓度，以调整凝胶体积控制甲硝唑的释放，实验证明该水凝胶在高浓度葡萄糖溶液中对牙龈卟啉单胞菌有较好的抗菌能力。Wang等[27]制备了一种缓释TNFα抗体的葡萄糖敏感支架用于糖尿病牙槽骨缺损的修复，研究表明，该支架对葡萄糖控制不良引起的牙槽骨缺损具有良好的抗炎和促进骨形成的作用。

(2)基于葡萄糖结合蛋白，主要是伴刀豆球蛋白A(Con A)形成的体系，其释药机制为：Con A是一种植物凝集素蛋白，能特定地与葡萄糖、甘露糖结合，在这种体系中，药物分子包被于Con A与糖基化的基质材料形成的水凝胶中，当葡萄糖浓度升高时，周围的葡萄糖分子会竞争性地与Con A结合，导致药物和Con A之间的结合力下降，水凝胶的交联结构被破坏，然后释放药物。Tanna等[28]依靠Con A、葡聚糖与羟乙烯聚合物共价耦合作为胰岛素的释放载体，血糖升高时转化为溶胶。

(3)基于葡萄糖结合分子，主要是含苯基硼酸基团(PBA)形成的体系，这种体系的水凝胶能与含有羟基的药物发生结合，当溶液中葡萄糖浓度升高时，类似于Con A体系，葡萄糖分子会与药物发生竞争，导致水凝胶结构的破坏而释放药物[29]。Zhao等[30]合成的苯硼酸葡萄糖敏感颗粒-水凝胶负载胰岛素后，注射于糖尿病小鼠皮下，可使血糖维持在正常范围内2周左右，该水凝胶给药频率较低，可以模拟胰岛素分泌，是糖尿病治疗的有效方法。

1.4 光敏感型水凝胶

光敏感水凝胶是可以由光辐射引发体积变化的一类水凝胶。光敏感凝胶常可用于经皮肤和眼部等体表部位给药。Pauly等[31]将聚甲基丙烯酸甲酯接枝到聚合多孔膜上通过原子自由基聚合反应(ATRP)制得光响应膜，在紫外线辐射下获得了良好的渗透性，可以用于皮肤药物输送。由于多数光响应型水凝胶的制备是依靠材料的温敏性，因此温度和光照双响应的载药系统也引起了很多关注。Wang等[32]报道了一种两亲性的光热双重响应的三嵌段水凝胶，由聚N-异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰吗啉、聚(2 -((((2-硝基卞)氧)羰基)氨基)甲基丙烯酸乙酯)嵌段共聚构成核壳结构，将亲水性药物吉西他滨和疏水性药物阿霉素共同载入，结果显示，该水凝胶具有双重敏感，可以在温度或者紫外光的影响下，实现凝胶和溶胶转换，达到释放药物的效果。

1.5 电场敏感性水凝胶

此种水凝胶以电流作为环境信号来诱导水凝胶的响应，溶液中的离子在电场作用下发生定向迁移，导致凝胶的内外两侧出现离子浓度差，继而引起渗透压的差异，促使水凝胶发生体积的变化。很多高分子都可以用作制备电敏感型水凝胶，比如合成高分子中的聚乙烯醇(PVA)和马来酸酐丙烯酸钠共聚物[33]，磺化聚苯乙烯[34]，天然高分子中的壳聚糖，透明质酸等[35-36]。Ge等[37]制备了由导电聚合物聚吡咯制成的包含纳米粒子的双刺激(温度和电场)响应系统，将液体状态下的聚合物注射于小鼠背部后，聚合物转变为凝胶，并在电场刺激下实现了药物的局部释放。Qu等[38]将右旋糖酐与苯胺三聚体混合，合成了一系列具有良好的控释能力的水凝胶。除电场敏感型水凝胶，还有一类磁场敏感型水凝胶。Song等[39]以超分子链作为支架，在磁性溶液中浸泡合成磁性DNA水凝胶，制备了磁性DNA水凝胶封装单酶或多酶，与游离酶相比，包封多酶磁性DNA水凝胶显著增强了酶活性，提高了级联反应效率。

1.6 压力敏感型水凝胶

压力敏感型的智能水凝胶的体积变化主要是基于热力学计算理论，根据这一理论，在低压力下坍塌的水凝胶会膨胀得更剧烈。Kim等[40]制备的聚N-异丙基丙烯酰胺(N-isopropylacrylamide)水凝胶证实了这一理论。实验表明，当温度接近LCST时，聚N-异丙基丙烯酰胺水凝胶在流体静压力作用下其膨胀程度将会增加。其他的一些温度敏感型水凝胶，比如聚N,N-二乙基丙烯酰胺，聚N正丙基丙烯酰胺在接近其LCST时也表现出压力敏感性。Manasadeepa等[41]制备了载有阿莫西林和双氯芬酸钠的压敏胶，实验发现压敏胶具有良好的粘附性，且给药方便，去除并未损伤颊黏膜，药物释放时间长达8 h。

2 结 语

目前大多数智能水凝胶仍处于实验室研究阶段，性能尚不完善，其感应性、生物相容性和生物降解性均有待改善，并且应用于生物医学，包括口腔医学的智能水凝胶研究仍较少。只有依据口腔内特殊环境，经过高分子科学、材料学、医学和药剂学等多学科的交叉发展，才能使智能水凝胶的基本性能及药物控释过程达到临床应用要求，到时候会有更多的基础研究转化用于临床治疗，造福生物医学。