代谢综合征与胆囊结石的关系

2020-12-19白济东薛荣泉白永乐夏医君王烯冬希龙夫韩晓月韩立博

临床肝胆病杂志 2020年3期

白济东，薛荣泉，白永乐，夏医君，王烯冬，希龙夫，韩晓月，韩立博

1 内蒙古医科大学研究生学院，呼和浩特 010059； 2 内蒙古自治区人民医院 a.肝胆胰脾外科；b.急诊医学科，呼和浩特 010017； 3 忻州现代医院普外科，山西忻州 034000

代谢综合征是指一群与胰岛素抵抗相关的症候群，一般由肥胖、高血脂、高血压、高血糖组成[1]。在中东地区其患病率高达25%[2]。研究[2-4]表明，代谢综合征引发的临床问题繁杂，已受到越来越多的重视。胆囊结石是肝胆外科常见病、多发病，且发病率逐年增高，其中以胆固醇胆囊结石最为常见[5]。目前胆囊结石的具体发病机制尚不完全清楚，其主要机制集中于胆汁热力学平衡体系、胆道运动体系、成核体系等。有研究者[6]认为，代谢综合征为胆囊结石的高危险因素。代谢综合征会加速无症状性胆囊结石发展为有症状性胆囊结石[7]。由此，本文总结分析代谢综合征中肥胖、高血脂、高血糖、高血压与胆囊结石的关系，以期为胆囊结石的筛查、诊断、治疗及预防等提供临床指导意义。

1 肥胖与胆囊结石

随着我国经济的快速发展，人民生活水平的提高，饮食习惯由五谷杂粮向高脂高蛋白转换，肥胖已成为突出问题。BMI ≥28 kg/m2一直被认为与胆囊结石密切相关，尤其是女性患者[8]。其次女性在妊娠状态下，体质量迅速增加，且面临各种代谢的紊乱，也容易导致胆囊结石[9]。韩晓月等[10]于胆道结石动物模型中发现，喂饲高脂高蛋白饮食可使小鼠肥胖，快速形成胆道结石，佐证了肥胖容易导致胆囊结石。

究其机制，可能与瘦素有关。瘦素是肥胖基因编码产物，主要由白色脂肪细胞呈脉冲式分泌，夜间分泌水平最高，之后迅速下降，具有鲜明的昼夜节律性。通过与瘦素受体结合发挥其生物学活性，比如控制体质量、调控能量代谢、调节摄食等诸多作用。瘦素与胆固醇胆囊结石的相关性在Lei等[11]的研究中得到了证实，该研究指出胆囊结石患者的血清瘦素与健康人存在显著性差异，瘦素与胆囊结石形成有一定的相关性。希龙夫等[12]的研究也提示血清瘦素水平的增高，可能通过影响血脂水平，最终影响胆固醇胆囊结石的形成过程，但其作用机制尚需大量临床试验与动物实验进一步探究。

正常脂肪组织能够维持体内各种代谢稳态，而过量的脂肪组织会使瘦素水平增高，最终将导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗会促使机体进行脂代谢来获取能量，从而使胆固醇合成增加，胆汁中胆固醇高分泌和胆囊蠕动功能障碍，导致结石形成[13]。如果每周坚持适量的有氧运动，能够激活体内的多种激酶，促进脂肪氧化进而改善胰岛素抵抗，起到预防胆囊结石的作用[13]。但有报道[14]显示，肥胖患者减肥术后(如袖状胃切除术后)，发生有症状胆囊结石的风险相比普通人群提高5倍；原因在于体质量快速下降过程中，胆汁中成核蛋白水平发生改变，造成了胆石成核增加[15]。总之，短时间内过快减轻体质量，会使胆固醇动员过快，引起胆固醇过饱及胆囊收缩功能不全，进而会增加胆囊结石形成概率。如果快速减肥期间予以适量高脂饮食及熊去氧胆酸，便可降低胆囊结石形成的风险[16]。这提示了虽然肥胖容易导致胆囊结石，但是不正当的减肥策略不可取。然而，Chen等[17]一项综合性队列研究显示，肥胖症患者术后并没有增加患胆囊结石的风险。综上，对于肥胖患者究竟如何减肥，才不会导致胆囊结石的形成，尚需要开展深入的研究。

2 高血脂与胆囊结石

高血脂主要表现为血中甘油三酯、胆固醇、载脂蛋白A-1、载脂蛋白B的增高。高血脂与胆囊结石尤其是胆固醇胆囊结石的形成有着密切关系。Sarac等[18]研究证实，胆囊结石患者的血清瘦素、总胆固醇、脂蛋白a、甘油三酯和载脂蛋白B水平均显著升高，但载脂蛋白A-1与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显著降低。孙苗苗等[19]研究认为，HDL-C为胆囊结石的独立保护因素，血清HDL-C升高可降低胆囊结石的发病风险。另外，Gellert-Kristensen等[20]基于大数据分析检测了与血脂相关的基因，发现了6个新的胆囊结石易感位点，为从基因层面靶向预防胆囊结石的发生提供了可能。这也提示可以从血脂方面入手进一步探索胆囊结石的致病因素和保护因素，从而靶向性进行干预，有望在一定限度内减少胆囊结石的患病风险。

另外，辜天慧[21]回顾性分析了242例胆道手术患者的胆汁，发现胆固醇结石患者胆汁中甘油三酯水平较非胆固醇结石患者显著升高。高甘油三酯能够抑制瘦素在血脑屏障的传递与转运，从而形成瘦素抵抗，瘦素可清除过量胆固醇、增加血胆固醇排泄，导致胆汁胆固醇过饱和进而引发胆固醇结石[22]。另有学者[23]认为，高甘油三酯导致胆石形成的原因，主要在于甘油三酯能使胆囊收缩功能下降，导致胆囊排空不畅，进而使胆囊中胆固醇结晶。因此，高甘油三酯引起胆囊结石到底是代谢因素，还是胆囊动力学因素，尚有争议，但目前毋庸置疑的是甘油三酯能增加胆囊结石形成的风险。

胆固醇代谢异常导致胆石形成的机制极其复杂，目前相关研究[12,18]显示瘦素水平增高会影响血液胆固醇含量，进一步引起胆固醇代谢障碍，最终形成胆囊结石。高密度脂蛋白在机体逆向转运胆固醇中起着关键作用，同时激活多种脂肪酶，促进脂质代谢和分解。有学者研究[12]发现，胆囊结石组与非结石组相比，胆囊结石组血清高密度脂蛋白呈现显著性降低，而血清低密度脂蛋白显著增高。可能是降低的高密度脂蛋白不足以使肝脏合成更多的胆汁酸，从而导致胆固醇过饱和，有利于胆囊结石的形成。Mvondo等[24]研究发现，提高大鼠的高密度脂蛋白水平可以防止胆囊结石的形成，这也佐证了上述观点。低密度脂蛋白是转运胆固醇的主要蛋白质，血液中较多的胆固醇存在于低密度脂蛋白，低密度脂蛋白升高将外周胆固醇转运入肝，从而导致胆固醇过饱和[25]。但也有学者研究[26]认为，低密度脂蛋白与结石形成无明显的相关性。因此，低密度脂蛋白与胆囊结石的关系尚需要进一步探讨。

综上，降低有害血脂成分、提高保护性血脂组分如HDL-C、消除瘦素抵抗以及提高高密度脂蛋白水平可能是较为行之有效的降低胆囊结石风险的手段。基于大数据分析鉴定的胆囊结石基因，可为未来开发预防胆囊结石的靶向药物提供可能。

3 高血糖与胆囊结石

高血糖主要表现为高胰岛素血症及胰岛素抵抗，是胆囊结石的危险因素之一。梁明杨等[27]研究显示人体高血糖会增加新发胆囊结石的风险。Fang等[28]研究发现，豚鼠胰岛素信号通路的各个方面都与胆囊结石形成有关。3羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)是肝脏中内源性合成胆固醇的关键限速酶，通过调节该酶的活性能够调节体内胆固醇的动态平衡。高胰岛素能够促进HMG-CoA还原酶的合成，Ness等[29]研究证实，高胰岛素可以提高大鼠HMG-CoA还原酶mRNA水平，促进大鼠HMG-CoA的转录。Dorvash等[30]研究揭示，二甲双胍降血糖的同时还可减少C57BL/6小鼠胆囊结石的形成。这说明高胰岛素加快胆固醇在肝脏的合成速度，使胆汁中胆固醇饱和度增加。高胰岛素还能够诱导低密度脂蛋白受体(LDL-R)的产生，促使其表达上调及活性增强[31]，LDL与LDL-R结合，促进LDL由血液进入肝脏，增加肝脏胆固醇的合成，导致胆汁中分泌的胆固醇增多。另有学者[32]认为肝法尼醇X受体(FXR)激动剂能够增加胰岛β受体的敏感性并抑制胰岛素的分泌。用FXR受体激动剂注射小鼠，小鼠血清胰岛素明显降低，糖耐量增加[33]。

胰岛素抵抗发生后，肝脏调节的FXR表达明显减少，同时导致7a-羟化酶活性抑制[34]。Gellert-Kristensen等[20]研究显示7a-羟化酶的基因为CYP7A1；7a-羟化酶作为胆汁酸转化过程中限速酶参与胆汁酸合成过程，其活性减低导致胆汁中胆汁酸和胆盐合成显著减少，同时提高胆汁中胆固醇及黏蛋白的相对含量。胆囊胆汁中胆盐、胆固醇及黏蛋白的比例失衡，加速胆囊胆固醇结石的形成。还有学者[35]认为胰岛素抵抗导致脂联素表达减少，抑制胰岛素受体Ⅰ激活及其下游的磷脂酰肌醇3激酶信号通路转导，脂肪酸转运蛋白1(FATP1)mRNA表达下降，脂肪细胞释放大量的游离脂肪酸导致大量胆固醇脂合成。但7a-羟化酶与脂联素联合对胆囊结石如何作用尚不清楚。综上，高血糖可能通过影响HMG-CoA、LDL-R、7a-羟化酶等的分泌，促使胆囊结石形成。如何针对以上三项来预防胆囊结石需要进一步研究。

4 高血压与胆囊结石

尽管胆囊结石患者高血压的患病率高于健康人群，但高血压是否为胆囊结石的危险因素，尚存争议，有待进一步考证。杨树鼎等[7]研究发现，有症状胆囊结石组血压升高占比高达54.2%，而无症状胆囊结石组为32.8%，2组差异显著。另外，梁明杨等[27]对胆石症患者研究发现，糖尿病组血压明显高于血糖正常组。其原因尚不清楚，可能是高胰岛素血症及胰岛素抵抗，在高血压与胆囊结石形成之间起到了桥梁作用。总之，高血压是否与胆囊结石形成有关，以及具体机制究竟如何，仍尚需进一步探讨。