肝门部胆管癌手术切除范围的争议及诊疗进展

汪 宏， 姚小晓， 乔士兴

吉林大学第二医院 肝胆外科， 长春 130041

肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma，HCCA)，又称上段胆管癌，是指发生于胆囊管汇合处以上的肝总管及左右二级肝管的胆管细胞癌，属肝外胆管癌的范畴[1]。HCCA在胆道恶性肿瘤中所占比例最大(46%～67%)，亦是胆管癌最常见的好发部位。由于HCCA位于肝门部复杂的解剖位置，其外科治疗一直以来是外科医生的挑战。近10年来，HCCA的外科治疗备受关注，并在肝胆外科领域中取得了明显的进步。本文就HCCA的诊疗现状进行综述，供临床参考。

1 HCCA的临床分型

HCCA临床分型方法很多，目前肝胆外科医生通常采用的分型是Bismuth 分型：Ⅰ型肿瘤位于肝总管分叉处，左右肝管之间相通，约占16.3%;Ⅱ型肿瘤位于左右肝管汇合部，两者之间无通道，占22.4%;Ⅲ型肿瘤侵犯一侧肝管，累及右肝管者为Ⅲa型，占20.4%，累及左肝管者为Ⅲb型，占34.7%;Ⅳ型肿瘤双侧肝管均受累，占6.1%。

2 术前检查与诊断

2.1 术前血清学检查 HCCA通常沿胆管生长，随着肿瘤增大常伴左右肝管或肝总管梗阻，继而引起胆红素升高，伴随肿瘤增大，胆道梗阻越严重，胆红素升高越明显，常以直接胆红素升高为主，因此术前血清胆红素检测能初步判断胆道梗阻程度及肝损伤程度。

HCCA患者无特异性的肿瘤标志物，常伴CEA、CA19-9、CA50等肿瘤标志物增高，有研究[2-4]表明，肿瘤标志物的联合检测有望成为有效预测肿瘤恶性程度和预后的重要指标。

2.2 术前影像学检查 常规肝胆胰脾超声检查有助于HCCA的初步诊断，可初步判断梗阻的程度及部位，但由于受肠道积气的影响，难以准确评估。因此超声在HCCA的诊断过程中受到很大的限制，但是可以利用超声造影对HCCA进行分型，利于制订术前手术方案。磁共振胰胆管成像(MRCP)能清楚显示肝内外胆管情况，反应肿瘤梗阻的部位及肝内外胆道扩张程度，并且能显示肿瘤大概侵犯的程度，是HCCA术前诊断及手术方式选择必不可少的辅助检查，由于MRCP不能精确显示肿瘤的大小和具体侵犯程度，所以单纯MRCP不能明确诊断HCCA。CT平扫+增强对于HCCA手术方式的选择具有重要的指导意义，其在显示肝门部肿块大小、侵犯范围及沿胆管壁浸润程度等方面具有较高的诊断价值。CT三维重建将肝动脉、门静脉及胆管以三维立体树状图形式展现，可从多角度及层次观察，利于术前发现变异动静脉、胆管，并且对影响手术的重要动、静脉进行仔细研究，减少了术中血管、胆管损伤及不必要的正常肝组织切除，保留足够的残肝体积，从而较少发生术后肝衰竭及术后胆瘘[5]。此外，三维模型可精确定位，准确评估肿瘤的可切除性，甚至可以定量分析每束静脉分支引流区的体积[6]，选择出最佳手术方案。因此，对于切除困难的疑难病例，术前行CT三维重建是很有必要的。PET/CT 在HCCA的诊断及鉴别诊断、临床分期、术前手术方式的选择及预后评价等方面具重要价值，与超声、CT、MRI等影像学检查手段相比，PET/CT 在HCCA的早期诊断及发现远处转移方面均具有明显优势[7]。

3 HCCA的治疗

3.1 HCCA手术治疗

3.1.1 术前减黄和门静脉栓塞术(portal vein embolization, PVE) 近年来，临床对于是否需要对HCCA患者进行术前减黄治疗一直存在争议。部分学者认为，术前减黄对围手术期病死率无法改善，还可能导致胆汁漏、感染、出血等并发症的发生。另一部分学者认为，术前减黄可增强患者的耐受性，降低手术风险。HCCA患者术前多伴有梗阻性黄疸，肝脏生成的胆汁不能进入肠道，特别是对于完全梗阻的HCCA患者，随着肝脏分泌的胆汁增加，大量胆汁淤积于肝内胆管，引起一系列病理生理改变(肝功能异常、肝血流改变、消化功能改变、高胆汁血症、内环境稳态失去平衡等)，同时，大量胆汁淤积可引起局部菌群失调，大量细菌在体内繁殖引起内毒素血症、高热、寒战等继发性改变。这一系列病理生理改变必然使患者免疫功能减退、对麻醉及手术的耐受性降低。但胆汁引流的适应证尚无统一标准，目前较认同的国内胆道引流适应证为：合并较严重的胆系感染、长期黄疸(>4 周)、TBil >200 μmol/L 、剩余肝脏体积 / 标准肝体积<40% 且可能需要半肝或半肝以上切除者和严重营养不良的患者、拟行PVE者[8]。目前术前胆道引流的方法有经皮肝穿刺胆道引流 (percutaneous transhepatic cholangiodrainage，PTCD)和经内窥镜胆道引流(endoscopic biliary drainage，ENBD)。PTCD和 ENBD均能够有效降低术前胆红素水平，改善和恢复肝功能。我国2013版指南指出：对于BismuthⅠ、Ⅱ型HCCA推荐行ENBD，对于Ⅲ、Ⅳ型可根据情况选择PTCD 或 ENBD。结合国内外研究及本中心经验总结，PTCD减黄效果更好，ENBD引流术后胆管炎并发症更低[9]。HCCA患者术前减黄应该结合患者具体情况，选择合适引流方式，从而增加手术安全性，减少术后并发症发生率。

对于BismuthⅡ 型和(或)以上的HCCA患者通常多需联合半肝或扩大肝切除术，术后残肝体积是否足够及术后是否会发生肝衰竭是外科医生术前应重点考虑的问题[10]。PVE能诱导剩余肝脏体积增大和残肝功能储备增加，并被广泛使用[11]，对于肝功能正常、剩余肝脏体积小于肝实质体积的 20%，或者肝功能不全、剩余肝脏体积小于肝实质体积的40%的患者亦应考虑施行术前 PVE[12]。PVE的主要并发症包括肝被膜下血肿、腹腔积血、假性动脉瘤等[13]。

因此，术前胆道引流和PVE都存在一定的风险，术前是否行相关操作应根据患者的具体情况综合评估，严格掌握其适应证和禁忌证，确保手术安全和患者预后良好。

3.1.2 手术切除范围的争议 影响HCCA手术治疗长期生存最重要因素是肿瘤是否在组织学上达到R0切除(切缘在镜下无癌细胞)，在外科手术中，切缘包括R0切缘(切缘镜下检查无癌细胞)、R1切缘(切缘镜下可见癌细胞)和R2切缘(切缘肉眼可见癌细胞)。R1切缘或R2切缘的患者预后较差[14]。影响其长期生存的许多临床病理因素中，达到R0切除是最重要的因素，而且也是外科医生通过提高手术技能可不断改进的唯一因素，因此，外科治疗的主要目的是实现R0切除。

有研究指出，手术无肿瘤切缘超过5 mm的患者的长期生存率明显高于切缘小于5 mm患者，并且接受R0切除(切缘小于5 mm)患者与接受R1切除术的患者生存率没有差异。因此，手术要求较宽的切除边缘以保证切缘阴性，同时也是治愈性手术所必须。但通常很难实现宽边缘的R0切除：第一，HCCA解剖位置特殊，周围有很多重要脏器和血管结构，手术切除难度大；第二，不管是在术前还是术中，很难从组织学上确定肿瘤侵犯的范围，镜下所见肿瘤侵犯近端胆管的范围通常超过肉眼可见，有研究[15]表明，HCCA在黏膜下侵犯近端胆管的范围为0.6～18.8 mm，因此，手术很难保证切缘阴性；第三，术中对胆管切缘冰冻切片检查的准确性、灵敏度和特异度也分别只有56.5%、75.0%、46.7%[15]，很难保证切缘阴性。尽管如此，为了实现真正的R0切除，在仔细考虑潜在发病率的情况下，联合周围脏器切除对保障切缘阴性很有必要。

很多外科医生对HCCA是否需要联合肝切除术及肝切除范围的观点参差不齐。对于Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA患者是否需要肝脏切除术观点不一，一些研究者[16]认为，肿瘤切除联合肝实质局部切除对Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA患者是足够的，并且他们发现，Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA局部肝门切除患者的生存期比联合大部分肝切除患者的生存期更长。最近一回顾性研究[17]表明，联合部分肝切除术对Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA，治愈率和总体生存率更高、复发率和病死率更低，乳头状HCCA单纯肝门切除复发率可高达50%。似乎所有的Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA患者都应型联合肝部分切除术，具体切除范围没有统一标准，有研究[18]认为中肝切除术(5段和4b段/扩大4b段切除)是Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA的主要手术方式。

对于Bismuth Ⅲa型、Ⅲb型及 Ⅳ 型HCCA患者手术切除的范围尚无统一标准，通常对于Bismuth Ⅲa型及肿瘤主要侵犯右侧肝管的Ⅳ型HCCA患者，肝门切除联合右半肝切除是其最佳手术方式。相反，对于Bismuth Ⅲb型及肿瘤主要侵犯左侧肝管 Ⅳ 型HCCA患者，肝门切除联合左半肝切除是其主要的手术方式[19]。因此，对于Ⅳ型HCCA患者手术切除范围依然有争议，出于肝门以下解剖特点考虑，对于Ⅳ型HCCA患者的根治性切除右半肝切除术更具优势[19]：首先，左肝管的肝外部分比右肝管长；其次，左右肝管汇合在肝门右侧；第三，右肝动脉通常在肝总管后面，更容易被肿瘤侵犯；第四，左门静脉也比右门静脉长；最后，有许多解剖学变异可能危及左半肝切除术的安全性。虽然联合右半肝切除对于Ⅳ型HCCA患者更能达到根治性目的，但有研究[20]报道，右半肝切除术后患者病死率大于左半肝切除术患者。部分外科医生采用左半肝切除术，因为第4段易被肿瘤侵犯，而且比起右半肝联合4段切除，左半肝切除术能保留更多肝实质[19]。因此，对于Ⅳ型HCCA患者，手术切除术范围没有统一标准，还需继续研究证实其手术切除范围及相应的临床疗效。

HCCA解剖位置特殊，周围有很多血管结构，如肝动脉、门静脉等，肿瘤很容易侵犯这些血管。一旦血管被肿瘤侵犯，要实现R0切除就必须联合周围血管切除。术中怀疑血管被侵犯是联合血管切除的适应证,对于肿瘤紧贴血管的HCCA，一些研究者[21]主张联合门静脉切除的系统根治术。联合动脉切除加血管重建应该慎重，因为其病死率高[22]。有研究[22]指出，门静脉切除对患者术后病死率无明显影响，且门静脉切除不会增加术后复发，但是术后可能形成门静脉血栓，因此可以认为门静脉切除是安全可行的。然而，患者术后5年生存率很低。由于术前或术中很难确定肿瘤侵犯门静脉的程度，因此门静脉切除的适应证很难把握。在门静脉切除患者中，门静脉受侵犯的阳性率为22%～100%[21]。为了实现更好的生存率，日本一些外科医生建议常规门静脉切除，然而，常规门静脉切除的临床疗效有待进一步验证[22]。

3.2 HCCA非手术治疗

HCCA的非手术治疗包括非手术胆道引流、支架联合125I 粒子植入术、新辅助放化疗、光动力学疗法等。

3.2.1 非手术胆道引流 对于晚期已失去根治性切除最佳时机的HCCA或者因为老年患者心肺功能及其他内脏功能很难耐受较大手术患者，通常可以选择非手术性胆道引流，主要包括ENBD和PTCD。两种方式各有优缺点，ENBD是通过内窥镜在病变胆道狭窄部位放置支架，起到解除梗阻性黄疸的作用。PTCD和ENBD相似，经皮穿刺胆道引流，但缺点是增加腹膜种植转移。

3.2.2 支架联合125I 粒子植入术 支架置入易出现胆管再梗阻。因此，尚需进一步控制肿瘤生长。125I半衰期为 60.2 d，具有短距离辐射，对周围正常组织破坏较小的特点。低剂量、连续辐射可改变肿瘤的免疫表型而减少肿瘤转移发生。国内多位研究者[23]证实125I放射性粒子植入用于HCCA的治疗，既可迅速解除梗阻，改善生存质量，又可杀伤肿瘤组织，延长生存时间。

3.2.3 新辅助放化疗 新辅助放化疗是最近比较热门的话题，对于晚期可切除HCCA患者，术后辅助性放化疗可有效控制局部肿瘤复发。术前辅助放化疗主要为肝移植做准备，Hong等[24]报道，肝移植联合新辅助治疗优于根治性切除联合辅助治疗，前者具有更长的无瘤生存期及长期生存率。

3.2.4 光动力学疗法 光动力学疗法(photodynamic therapy，PDT) 是近年来开展的一种姑息性HCCA治疗方式。它可作用于肿瘤血管内皮，还可通过线粒体等途径，诱导肿瘤细胞凋亡和坏死[25]。目前主要使用的光敏剂是血卟啉衍生物，并且是获得美国食品药品监督管理局批准可应用于多种实体恶性肿瘤治疗的唯一光敏药物。在未来的发展过程中具有较好的前景，而联合多种方式的疗效需进一步研究。

3.2.5 靶向治疗 靶向治疗通过药物锚定促进肿瘤细胞生长的特异性受体，干扰信号通路，发挥抗肿瘤的作用。近期多项研究[26]表明 IDH1/2 基因在HCCA中推动肿瘤细胞的进展，有着独有的突变倾向，其他研究较多的基因还包括 BAP1、ARID1A和 PBRM1等。此外，表皮生长因子受体、非编码异常 RNA 等亦受到研究者们的关注。

4 小结

不管是手术还是非手术治疗，依然不能改变HCCA预后较差的难题。随着影像及介入的发展，术前能充分了解HCCA患者肿瘤侵犯的范围及分型，还能通过CT三维重建计算残余肝体积，这些检查可充分评估患者术前状态，为根治性手术切除提供依据。但是不同分型的HCCA患者手术切除范围仍存在争议，本文总结了现阶段的一些研究成果为HCCA的手术治疗提供参考。随着新辅助放化疗、支架联合125I 粒子植入术、光动力学疗法、靶向治疗等新治疗手段的不断发展，对于不能行手术治疗的晚期HCCA患者，不但能有效解除梗阻性黄疸，还能通过局部放化疗抑制肿瘤生长，提高患者生存率及生活质量。