白癜风光电治疗的研究进展

2020-12-19张佩莲谭红梅

皮肤病与性病 2020年1期

胥璟，张佩莲，谭红梅

（昆明医科大学第二附属医院皮肤科，云南昆明 650101）

白癜风是一种较为常见的后天性色素脱失性疾病，任何年龄均可发病，肤色深的人群比肤色浅的人群发病率高，我国人群患病率为0.1%～2.7%。光疗被证实是一种有效的治疗手段，主要有光化学疗法（PUVA）、窄谱中波紫外线（NB-UVB）、308nm 准分子激光和308nm 准分子光。此外，近年来铒激光、氦氖激光、CO2激光、红外线（IR）、激光点阵技术、光综合疗法等也应用到该病的治疗中，本文将近年激光治疗白癜风的新进展进行综述。

1 窄波UVB（Narrowband ultraviolet B，NB-UVB）

NB-UVB 是（311 ～313）nm 波长的紫外线，其治疗机制可能是激活某些信号通路，影响黑素细胞的增殖和迁移，从而使皮损复色。Yamada 等人[1]认为UVB 能诱导上皮细胞谱中的WNT7A 强烈表达，并因此激活Wnt/β-catenin 信号传导，使β-catenin核转位以及黑素干细胞快速分化为毛囊中的黑素细胞并产生黑色素，进而出现色素沉着使皮损复色。研究发现[2]NB-UVB 上调表皮黑素细胞中的酪氨酸酶和毛囊隆起部黑素细胞中TNC、GJB6、HBS1 等蛋白，以及gli-1 基因，上述信号是白癜风复色过程中激活前体黑色素细胞的潜在关键因素，其能与FZD7一起通过β-catenin 核转位和SOX9 在毛囊隆起部表达，调节干细胞前体中黑素细胞前体的活性和活化之间的平衡，并且gli-1 激活后能诱导黑素细胞增殖，迁移和分化。NB-UVB 介导产生黑素细胞生长因子如碱性成纤维细胞生长因子或内皮素等，激活表皮毛囊中的黑素干细胞，使黑素再生。此外，还能诱导淋巴细胞凋亡，抑制局部淋巴细胞增殖，减少淋巴细胞数量，从而减轻局部的免疫反应。

Dayal 等人[3]应用自身皮损左右对比的方法研究0.03%他克莫司软膏联合NB-UVB 对白癜风患儿的疗效，联合组和单独使用NB-UVB 组在第4 个月的平均复色率分别为46.2%和23%，第6 个月分别为72%和31.5%，他们认为联合治疗能够缩短色素再生的时间、降低NB-UVB 照射剂量，但是远期风险需进一步评估。由于NB-UVB 不良反应轻微，孕妇和儿童都可以使用，且无光毒性反应，不引起皮肤萎缩，已成为优选方案。

2 光化学疗法（PUVA）

PUVA 是内服或外用光敏剂后照射UVA 的疗法，原理为光敏剂在UVA 照射下与DNA 中胸腺嘧啶形成光化合物，抑制DNA 复制，从而抑制细胞增生和炎症，其机制可能为通过治疗刺激黑素细胞增生、肥大，使皮损处出现色素再生，还可以调节免疫，抑制皮肤炎症反应。Anbar 等人[4]发现PUVA 治疗能够增加表皮黑素细胞的数量和活性，并减少黑素细胞和角质形成细胞的退行性改变，从而对抗进一步的色素脱失。

Singh 等人[5]发现口服8-甲基补骨脂素（0.6mg/kg）后联合紫外光照射的疗效优于单独接受紫外光治疗，但前者不良反应发生率更高，并且两组的大多数患者中，色素再生部位的皮肤比周围的正常皮肤颜色更深，原因可能是毛囊外根鞘中的黑素细胞在紫外线的影响下变得活跃，从而产生过量的黑色素。PUVA 适用于成人泛发性白癜风的治疗，对于面颈、躯干的皮损PUVA 反应性最佳。PUVA 不良反应包括瘙痒、红斑、恶心、烧灼感、晒伤、眼部损伤、皮肤老化，长期应用有致皮肤肿瘤的可能，因此，PUVA 一般用于肤色较深和治疗抵抗的白癜风。

Kumar 等人[6]近年将PUVA 组与NB-UVB 组比较，治疗约6 个月的平均复色率分别为30.05%和46.25%，且后者不良反应少，他们认为在治疗非节段型、非肢端型白癜风时，NB-UVB 疗效更优。

3 UVA1

UVA1 是波长（340 ～400）nm 的长波紫外线，其作用机制可能是[7]：① UVA1 能穿透真皮组织，通过产生单态氧等物质诱导真皮淋巴细胞凋亡，起到免疫调节作用；② 调节各种细胞因子，干扰淋巴细胞活化和浸润；③ UVA1 刺激黑素细胞的活化和表达，从而增加色素沉着。

Lotti 等人[8]选取21 例之前接受过PUVA 或者NB-UVB 治疗但是效果不佳的患者，给予每周一次的UVA1 照射治疗，24 周后，约81%（17/21）的患者复色率超过75%，约31%（3/17）的患者复色率达50%～75%，他们认为UVA1 的生物学效应主要由活性氧中间体介导，在线粒体氧化磷酸化过程中，可能会破坏DNA、脂质、蛋白质和细胞器，这一过程可能会抑制免疫反应和刺激黑素细胞，从而使皮损复色。副作用有轻度红斑、瘙痒，但能很快恢复。

4 308nm 准分子光及308nm 准分子激光

308nm 准分子光属于UVB 紫外光范畴，是非相干性单频光源，其能量是NB-UVB 的10 倍。308nm准分子激光，即氯化氙（Xecl）准分子激光，其作用原理包括节细胞因子调和调节免疫。① 调节细胞因子：Wang 等人[9]发现白癜风患者RORgt，BATF 和IL-17 高于健康人群，并且进展期高于稳定期，RORgt 是Th17发育的关键转录因子，转录因子BATF 也与IL-17 和RORgt 的表达呈正相关，其可以随着RORgt 表达的升高直接增强IL-17 启动子的转录活性，这些因子相互作用，在一定程度上导致了白癜风的发生，308nm 准分子激光可减低这些因子的表达，并推测BATF 和IL-17F 的高表达可能是308nm 准分子激光治疗无效的独立危险因素。此外，还能调节TNF-α、BFGF 等因子，促使黑素细胞迁移、增殖、分化，从而让白癜风皮损复色[10]。② 调节免疫：研究发现308nm 准分子激光除了可以直接诱导T 淋巴细胞凋亡外，还可以通过调节角质形成细胞产生的黏附分子如TNF-α 和TGF-β 间接促进T 细胞凋亡[11]。

Bae 等[12]对308nm 准分子激光/准分子光的单独应用和联合应用的RCTs 的结果进行meta 分析，研究显示联合钙调磷酸酶抑制剂的疗效优于单独应用，但是没有充分的证据显示联合维生素D3类似物和糖皮质激素能增强疗效。Wang 等[13]使用皮肤镜评估308nm 准分子激光联合他克莫司治疗进展期和稳定期的局限型白癜风疗效，治疗12 周后取得了不错的疗效，且进展期患者的疗效优于稳定期患者。308nm 准分子激光不良反应一般较为轻微、短暂，症状大多能自行缓解，常见的有红斑、水疱、瘙痒、烧灼感等。

Lopes 等[14]系统性地分析了308nm 准分子光、308nm 准分子激光以及NB-UVB 对于白癜风的治疗效果，当复色率≥50%及≥75%时，未发现308nm 准分子激光与308nm 准分子光及NB-UVB在疗效上存在显著性差异。相对传统NB-UVB 而言，308nm 准分子激光具有能量大、见效快、治疗次数少、累计剂量低、副作用少等特点，适合局限型白癜风的治疗，避免了对周围皮肤的照射。

5 点阵激光

点阵激光是根据局灶性光热作用原理产生多个点阵样排列的微小光束作用于皮肤，形成微治疗区或微热带（MTZs），其周围未损伤的角质形成细胞快速迁移、增殖修复微治疗区，刺激真皮胶原增生而促进真皮结构重建，从而达到治疗的目的。点阵激光的热作用可使皮损区域的组织发生收缩，使白癜风皮损变小；其次，点阵激光产生创伤后促进细胞因子和生长因子的分泌，从而促进毛囊中黑素细胞的分裂和增殖；此外，点阵激光导致的局部屏障功能破坏促进外用药物和紫外线的渗透，增加了治疗效果[15]。

CO2点阵激光：Chen 等[16]发现CO2点阵激光联合0.1%他克莫司乳膏治疗白癜风疗效优于单独应用他克莫司，且进展期的色素恢复优于稳定期，但联合组出现3 例同形反应，1 例瘢痕形成，因此快速进展期的患者要慎用此方法。CO2点阵激光的不良反应有疼痛、灼烧感、红斑、水肿、同形反应、瘢痕形成等。

铒激光：Mokhtari 等人[17]采用自身皮损对照的方法，铒激光联合局部5 氟尿嘧啶（5-FU）及氯倍他索，优于外用5-FU 和氯倍他索，前者白斑尺寸减小更快，色素沉着评分更高，重复激光治疗可能提高最终疗效，减少长期局部药物治疗的并发症，提高患者依从性。他们认为铒激光能刺激角质形成细胞产生金属蛋白酶以及促进黑素细胞增殖和迁移，还能增加外用药的吸收，这有利于白癜风的治疗。

6 氦氖激光（He-Ne laser）

氦氖激光波长为632.8nm 的低能量激光，其机制可能是调节黑素细胞的生理功能，Lan 等[18]发现经He-Ne 激光治疗后，黑素细胞的迁移减少，黑素细胞对IV 型胶原的附着明显增加，同时也加强了I 型胶原上黑素细胞的迁移；此外，He-Ne 激光通过增强整合蛋白α2β1的表达刺激黑素细胞增殖。Byun等[19]采用氦氖激光（2 次/周）联合外用0.03%他克莫司软膏（2 次/d）治疗1 例儿童白癜风，治疗48 周后大部分皮损明显复色。氦氖激光与其他传统疗法相比，具有易操作、便宜等特点，且无红斑、烧伤等副作用。

7 红外线（Infrared ray，IR）

IR 的波长范围是760nm ～1mm，属于非电离辐射，IR 有很强的热效应，因此治疗机制可能和热效应有关，研究发现热处理可以增强体外培养的人黑素细胞的增殖活性，促进其黑素合成，并且可提高其酪氨酸酶的活性[20]。张悦等[21]发现红外线联合紫外线（UI）治疗稳定期白癜风患者的有效率高达64.71%，高于单独应用红外线（20.59%）和紫外线（38.23%），UI 组和NB-UVB 组都出现局部不良反应，停止照射（3 ～5）天后症状消退。

8 光电联合疗法

光电联合疗法受到广大学者的关注，Yuan 等[22]发现CO2激光联合NB-UVB 以及局部使用倍他米松溶液对稳定期非节段性白癜风产生了很好的疗效，剥脱性点阵激光比非剥脱性点阵激光更有效。但是这与El-Zawahry 等人[23]的结果相反，他们认为CO2点阵激光联合NB-UVB 并没有优势，联合治疗的效果还需要更多临床试验来评估。