嗜酸性粒细胞性慢性鼻窦炎的研究进展

陈青菊 刘俊

慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis，CRS）是最常见的慢性疾病之一。CRS 是一种异质性鼻窦疾病，以鼻窦黏膜持续性炎症为特征。根据有无息肉，慢性鼻窦炎在临床上可分为慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）［1］。有文献报道可以按潜在炎性特征归类为嗜酸性粒细胞性慢性鼻窦炎（ECRS）和非嗜酸性慢性鼻窦炎（non-ECRS）［2］。ECRS 是鼻和鼻窦的炎症病理状态［3］。ECRS 是CRS 的一种亚型，继发于系统性嗜酸性粒细胞失调［4］。ECRS 患者主要症状为粘脓性鼻涕，长期鼻塞，嗅觉减退以及间歇性急性发作的细菌感染，大多数鼻息肉手术后复发的患者鼻息肉组织中有明显嗜酸性粒细胞浸润，这些患者手术后有鼻息肉复发倾向。因此，ECRS 被认为是一种难治性疾病［5］。在日本和其他东亚国家，CRS 的病理生理呈现种族、气候和地理区域差异［6-8］。且嗜酸性鼻息肉在亚洲国家的绝对数量和百分比呈现增多的趋势［9］。Kim 等［9］发现嗜酸细胞性CRSwNP 在17 年期间从24%增加至51%。以此可以推断这种嗜酸性转变可能是由环境引起，且炎症模式可能随时间改变。ECRS 是CRSwNP 在美国和欧洲的主要亚型，患病率在亚洲逐渐增加［10-12］。

1 ECRS的发病机制

嗜酸性粒细胞增多的机制尚不明确，多种病因参与ECRS 的炎症过程［13］。真菌抗原，过敏原，细菌和细菌来源的超级抗原，可能参与ECRS 的病理生理［14］。根据嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）增多的过程，将ECRS 分为以下亚型：（1）超抗原诱导的ECRS；（2）变应性真菌性鼻窦炎；（3）非变应性真菌ECRS；（4）阿司匹林加重性慢性ECRS。

1.1 超抗原学说 当金黄色葡萄球菌在鼻腔及窦口黏膜上定植并且释放超抗原，可以干扰局部T 细胞和B 细胞；金黄色葡萄球菌肠毒素诱导合成Th2 细胞因子IL-5 的扩增，增加嗜酸性粒细胞的存活；IgE 抗体的局部多克隆形成，可能刺激肥大细胞连续脱颗粒；最后抑制自然存在和诱导产生的T 调节细胞，这可能对严重嗜酸性炎症的持久性至关重要［15］。

1.2 阿司匹林诱导学说 阿司匹林加重性慢性嗜酸性鼻窦炎是鼻腔在应用抑制环氧化酶1 型（COX-1）的非甾体抗炎药（NSAIDs）后，以慢性嗜酸性黏膜炎症、全鼻窦炎和鼻息肉为特征的疾病［16-17］。其中慢性嗜酸粒黏膜炎症与白三烯（LT）的产生、肥大细胞和TH2 介质的增加以及前列腺素E2（PgE2）的减少有关［18］。

1.3 真菌学说 由对真菌炎症反应不同，ECRS 可分为变应性真菌性鼻窦炎（AFS）和非变应性真菌性嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎（NAF-ECRS）两个亚型。变应性真菌性鼻窦炎发病机制是IgE 介导的I 型变态反应和IgG 介导的III 型变态反应。具有过敏体质的宿主吸入真菌孢子后，真菌孢子在鼻腔、鼻窦的黏液中生长成为活菌丝，刺激机体产生变态反应［19］。此外，真菌还可以在不依赖变态反应的情况下，由嗜酸性粒细胞对真菌的反应导致了ECRS［20］。

1.4 从基因层面看嗜酸和非嗜酸性CRSwNP CRSwNP 发病机制相关的关键途径，包括炎症，免疫应答和细胞外微环境。炎症和免疫反应，如细胞因子和趋化因子活性；鼻息肉的区域微环境变化，如细胞外基质（ECM）和金属肽酶活性［21］。常见的共享失调基因，包括金黄色葡萄球菌感染，HIF-1信号通路和细胞粘附分子。在细胞因子和趋化因子方面，IL-13 和嗜酸性粒细胞趋化因子（CCL11，CCL24，CCL26）在ERSwNP 中高表达，IFN-γ 和IL-8 在非ECRSwNP 中高表达。表明ECRSwNP 具有Th2 极化和偏嗜酸性细胞浸润，而非ECRSwNP 为Th1 极化和偏中性粒细胞浸润［22］。在区域微环境方面，ECRSwNP 均有更高的机制酶1（MMP1）表达水平。MMP1 升高与之前研究的嗜酸性鼻息肉显示水肿和最小胶质沉积现象有关，而非嗜酸性鼻息肉表现致密的胶质沉积［23］。

Wang 等［21］发现嗜酸性和非嗜酸性CRSwNP 具有不同的转录组谱，IncRNA XLOC_010280 通过调节CCL18 表达在嗜酸性粒细胞炎症中起关键作用。Zhang 等［24］报道在ECRSwNP 中miR-125 过表达，并参与调节先天免疫，影响干扰素途径；miR-125b 的上调表达可以通过抑制气道上皮细胞中的4E-BP1 蛋白表达增强I 型IFN 表达，这可能有助于嗜酸性粒细胞CRSwNP 中黏膜嗜酸性粒细胞增多。

2 血嗜酸性粒细胞和黏膜嗜酸性粒细胞

较多研究表明，外周血嗜酸性粒细胞增多与鼻窦黏膜高比例的嗜酸性粒细胞浸润间存在关联［25］。血液嗜酸性粒细胞增多可用作组织嗜酸性粒细胞炎症指标增高的替代物［26-27］。与组织病理学参数比较，因血液较易获得，外周嗜酸性粒细胞计数是一个方便的生物标志物。Hu 等［27］设定血嗜酸性粒细胞计数≥0.215×109/L 或血液嗜酸性粒细胞百分比≥3.05%作为区分中国成年人嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细胞CRSwNP 的临界值。然而，各种疾病和因素，包括过敏，自身免疫性疾病，药物反应，寄生虫感染和皮质类固醇治疗，可以改变循环嗜酸性粒细胞计数。因此，Lou 等［28］也证实血液嗜酸性粒细胞增多不一定反应组织嗜酸性粒细胞增多，且其可预测性有限。嗜酸性粒细胞被认为是这种疾病最重要的炎症细胞［29］，但简单的基于血液上的评估是有限的，组织内活化的嗜酸性粒细胞的积累才是诊断嗜酸性粒慢性鼻窦炎的标志［28］。组织中Eos浸润程度是预测复发的最佳指标［30］。根据既往研究提示，用于预测ECRS 复发的可能性，中国患者的截断值为55eos/HPF 或27%/HFP［31］。Lou 等［28］报道中国CRSwNP 患者聚类分析中指出，与复发相关的5 个不同簇，嗜酸性粒细胞占优势的CRSwNP（组织嗜酸性粒细胞百分比≥54.5%）显示最高的息肉复发率为98.5%。综合已发表的对嗜酸性粒细胞的研究，黏膜嗜酸性粒细胞增多的评估可以成为临床诊疗的一部分［2］。

3 CT检查

作为非侵入性检查，计算机横断扫描（CT）检查有助于ECRS 的诊断。研究发现，鼻窦CT 的严重程度与循环嗜酸性粒细胞计数的增加存在相关性［32］。筛窦黏膜嗜酸性粒细胞的浸润程度与CT 检查的严重程度存在相关性［33］。在ECRS 中，筛窦显性浑浊，特别在早期阶段的后筛窦和嗅裂，而在非ECRS 中，上颌窦显示晚期的显性浑浊［34］。基于Lund-Mackay 评分系统，Meng 等［35］研究认为，筛窦/上颌窦（E/M）CT 评分比最佳截断值>2.59，CRSwNP 的敏感性为94%，特异性为90%。日本流行病学调查用于诊断难治性嗜酸性粒慢性鼻窦炎（JESREC）评分系统，JESREC 评分系统在CT 扫描基础上评估鼻腔双侧病变、鼻息肉、血液嗜酸性粒细胞增多、筛窦病变为主，当评分≥11 即可诊断为嗜酸性细胞性慢性鼻窦炎［36］。

4 诊断

国内外现有研究对ECRS 的定义和诊断尚无统一标准。有学者根据ECRS 的疾病特点总结出相对完善的临床诊断指标［37］。（1）ECRS 患者临床表现包括长期鼻塞，粘脓性鼻涕，嗅觉障碍，双侧鼻息肉和间断性急性发作的继发性细菌感染。（2）三个预测因子的临界值（血液嗜酸性粒细胞百分比高于正常范围，嗅裂评分≥1，后筛窦评分≥1）。（3）手术后易息肉复发，使用全身激素治疗复发性息肉有效。

5 治疗

ECRS 的治疗常使用药物和手术的联合治疗，药物治疗需要长期、规范、系统用药，并进行必要的患者教育，增强依从性；手术应彻底清除病变组织，尽可能扩大各鼻窦开口，创造宽敞的给药和术后随访处理空间［1］。

对ECRS的治疗应该根据病变分类、炎症性质、病情程度、前期治疗情况等区别对待，根据病因学的个体化治疗是临床最重要的出发点。在临床诊疗中，根据ECRS 的不同亚型采用精准用药方案，对超抗原诱导的ECRS，考虑金黄色葡萄球菌定植，可采用生理盐水鼻腔冲洗，对于疗效不佳或细菌生物膜形成可加用抗生素；变应性真菌型鼻窦炎，手术切除真菌感染的黏膜和息肉，复发较常见，建议术后数周使用鼻喷和口服激素，辅以布地奈德混悬液进行鼻腔冲洗，免疫治疗可能有用；非变应性真菌型鼻窦炎，治疗同变应性真菌鼻窦炎，但免疫治疗不适用；阿司匹林加重性嗜酸性慢性鼻窦炎，使用白三烯拮抗剂治疗［20］。

针对一些难治性鼻窦炎，迫切需要新的治疗策略，生物制剂应运而生。生物制剂由部分或全部由天然存在的分子制成，包括单克隆抗体、细胞因子受体等。研究表明美泊利单抗的功效，认为人源化抗IL-5 是安全的，且对嗜酸性粒细胞浸润的鼻息肉有较好的效果［38］。有研究表明，鼻腔分泌物IL-5 水平高度预测抗IL-5 单抗的治疗反应［39］。抗IgE、抗IL-4/IL-13 等特异性抗体治疗ECRS 有一定作用［40］。

6 小结

组织嗜酸性粒细胞增多存在于大多数的CRSwNP 患者中，目前西方国家比东方国家更常见。然而在亚洲炎症的严重程度也在变化，且可能进一步发展为更严重的2 型/嗜酸性粒细胞炎症。由于存在地理、种族和环境差异，特定地点和种族特定的截断值可能是相关的，呈现全球异质性；ECRS 是CRS 分型中治疗效果欠佳的一种分型。术前可以根据临床特征、实验室检查、影像学检查分析，综合ECRS 的疾病特点做出诊断，有利于及时告知患者可能出现的情况及预后，搭建更有效的医患沟通桥梁；与嗜酸性粒细胞相关的细胞因子在ECRS 的发病机制中起重要作用，未来可以从发病机制研究新的生物制剂，对ECRS 实现个体化的精准治疗。