阿尔茨海默病的治疗进展

2020-12-19毛延平于恩彦

浙江临床医学 2020年5期

毛延平于恩彦

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆，是一种以智能损害为主要表现的获得性、持续性进展智能减退综合征［1］。根据中国AD 经济负担调查发现，中国AD 患者的平均每年花费为19133 美元左右，估算2015 年AD 的总经济负担约为1677 亿美元［2］。世界卫生组织已将AD 的经济和社会压力视为公共卫生优先事项。研究认为AD发病机制多元化，其中包括淀粉样蛋白假说、Tau 蛋白假说、神经炎症假说和肠道菌群假说［3］，目前尚缺乏能有效治愈AD 的手段，因此预防和早期干预就显得更加重要。本文对AD 的预防与治疗进行综述，以期为临床工作提供参考。

1 AD病理机制

淀粉样蛋白假说是目前AD 发病机制的主流学说，该假说认为淀粉样蛋白（Amyloid-beta，Aβ）为AD 发病过程中关键性的因素。淀粉样蛋白前体由α-切割酶和γ-切割酶切割后清除，Aβ 是由淀粉样蛋白前体通过β-切割酶和γ-切割酶作用形成的片段［4］，由于异常切割后脑内对Aβ 的产生和清除的动态平衡被破坏，导致Aβ 逐渐沉积在神经细胞外部聚集形成老年斑（Senile plaque，SP），这和AD 患者尸检结果一致［5］。其神经毒性可能与破坏神经元突触部位细胞膜渗透性相关［6］，Aβ 破坏海马区神经元可能是直接导致认知功能衰退的原因［7］。

Tau 蛋白是一种在神经元中高度表达的微管相关蛋白的组成成分之一，微管相关蛋白和微管蛋白组成的微管是细胞骨架和细胞内调节物质运输的重要组成成分。在正常状态下，Tau 蛋白通过调节微管蛋白运输和聚集来维持神经元突触可塑性的作用［8］。中枢神经系统受衰老、外伤、炎症等因素影响下，Tau 蛋白过度磷酸化，形成神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），其本身具有神经毒性，阻滞突触之间的联系，最终导致神经退行性病变。

炎症是机体对刺激和损伤的反应，是消除刺激源和修复损伤的过程。在大量临床观察中发现，应用非甾体抗炎药可以保护部分AD 患者的认知功能，延缓AD 发展［9］，提示在临床上，AD 的发生和发展可能和神经性炎症有关，但是具体机制尚未明确。在AD 脑内存在大量激活活化的小胶质细胞和星形胶质细胞，并且产生大量炎症因子，例如白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α［10］，特别值得注意的是胶质细胞活化和炎症因子升高的区域与老年斑的分布密切相关［11］。其中脑内创伤、氧自由基、感染、Aβ 沉积和Tau 蛋白磷酸化聚集［12］，均可导致中枢神经系统内的胶质细胞活化，从而释放炎症因子，使Aβ 沉积增强，并且扩散到相邻神经元［13］，将会损伤神经元功能，最终导致神经元的死亡。

衰老是AD 的重要发病因素［14］，衰老会导致肠道微生物种类和数量产生明显减少［15］。在缺乏肠道菌群的无菌小鼠中发现多种认知缺陷，其中包括空间和工作记忆受损［16］。肠道菌群主要通过免疫、神经递质、神经、内分泌四大系统对大脑功能产生影响［17］。AD 患者中发现肠道微生物群多样性减少，其中最有特征性的变化是双歧杆菌的数目减少［18］，并且肠道菌群多样性的减少可以加速AD 病理学标志物Aβ和NFTs 生成［19］，补充益生菌可改善AD 动物模型中受损的认知能力并恢复部分突触可塑性［20］，增加肌肉能力和改善学习和记忆能力［21］，因此恢复肠道微生物生物多样性可能会对AD 治疗产生有益的影响。将AD 小鼠的粪便移植到健康小鼠中后，移植后的小鼠出现淀粉样斑块，NFTs 和神经性炎症以及记忆缺陷［22］，通过移植健康小鼠的粪便可以改善小鼠的认知功能［23］，因此从肠道菌群水平上验证了AD的发病机制。

2 AD的治疗

目前有两类药物被美国食品和药物管理局批准用于治疗AD，其中包括三种胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）和一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体拮抗剂（盐酸美金刚）［24］。三种ChEI 对轻中度AD 均有疗效，治疗6 个月后简易智力状态检查量表评分平均提高1.37 分［25］，美金刚对轻度AD 的治疗效果不明显，但对中重度AD 有保持认识功能的积极作用［26］。目前仍有20 种药物在不同阶段的AD 患者中完成了大规模III 期临床随机双盲对照试验，大部分药物均未能显示出减缓认知衰退或改善认知功能的作用，或是出现较重的不良反应而终止临床试验。甘露特钠胶囊于2019 年在中国批准上市，主要针对轻中度AD 患者，改善其认知功能。甘露特钠胶囊是一种从海洋褐藻中提取的酸性线性低聚糖的口服混合物［27］，在第三阶段临床试验中改善了AD 患者的认知功能，其可能通过减轻肠道菌群的失调和神经性炎症而发挥作用，但是具体机制仍需要进一步研究。

目前除药物治疗之外，越来越多的非药物干预用于改善或延缓AD 的认知功能衰退，包括重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）、认知干预、饮食等，主要适用于早期AD 患者。非药物干预无明显的副作用和更高的成本，因此是轻度AD 干预的一个可行选择。rTMS是一种调节和平衡神经细胞活性的非侵入性手段，可以通过刺激大脑局部皮质代偿功能下降区域［28］，使用rTMS 刺激双侧背外侧前额叶皮层可以提高正常人命名能力、句子理解能力等［29］，rTMS 治疗后3 个月内可以持续改善认知功能［30］。认知训练是通过特定记忆、执行功能、加工速度等方面的标准化任务来改善和维持特定人群的认知水平的指导性练习。多重认知干预增加了社会活动，帮助AD 患者改善了认知功能，减少精神行为症状。生酮饮食是一种高脂肪低碳水化合物的饮食方式，最初生酮饮食用于治疗癫痫，随后发现生酮饮食具有神经保护功能［31］，且可改善认知功能的作用［32］。进一步研究发现生酮饮食可以降低脑内总淀粉样蛋白水平和淀粉样蛋白的沉积［33］，减少海马区高磷酸化Tau 蛋白的水平［34］。

3 危险因素预防

目前针对AD 的治疗均为减轻症状为主，延缓疾病进展。大量对AD 危险因素研究发现，多数AD 病例可能由一些可改变的危险因素导致，其中包括睡眠、肥胖、运动等可控因素，控制这部分危险因素是降低AD 患病率最有效的方法。睡眠障碍可以导致注意力和记忆力受损，可能影响AD 的进展。在一项对呼吸睡眠障碍的老年人研究中发现，患认知功能障碍和全因痴呆的风险更高［35］，睡眠障碍患者脑脊液的Aβ-42 升高，增加AD 的发病风险。肥胖会增加痴呆症的风险，最大矢状腹直径的人比最小直径的患痴呆风险几率增加接近3 倍［36］，并且肥胖者的海马体积较正常体型的人减少［37］。其原因可能是肥胖导致全身慢性炎症增加AD 的风险［38］。运动是一个AD 的保护因素，可以减轻AD 患者精神行为症状和躯体不适症状［39］，并且对非AD 患者的认知功能产生保护作用［40］。