特立帕肽促进运动员骨折愈合的治疗：1例报告并文献回顾

彭阳 杨柳 陈光兴 熊然

陆军军医大学第一附属医院关节外科（重庆400038）

甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）是人体内一种调节钙、磷代谢及骨转换的重要肽类激素，骨组织是其主要的靶器官之一[1]。PTH 在骨代谢中具有促骨形成与骨吸收的双重作用。其对骨组织的调节是一个复杂的过程，在甲状旁腺功能亢进的患者中PTH 能增加骨吸收而引起骨量减少；另一方面，周期性、小剂量给予PTH 有促进骨形成的作用[2]。特立帕肽（teriparatide）是人内源性甲状旁腺激素的活性片段（1-34）[rhPTH（1-34）]，合理的用药方案可使特立帕肽优先诱导成骨细胞活性，增加新骨在骨组织周缘的积聚[3]。随着美国FDA 批准其作为治疗骨质疏松的药物，特立帕肽已广泛应用于临床[4-6]，同时也是目前唯一被认为具有促骨形成作用的药物[7]，且该药不含兴奋剂禁用清单内物质，国外有运动员使用的报道[8]。笔者应用特立帕肽治疗1例跖骨骨折的职业运动员，促进其骨折愈合，现结合文献复习报告如下。

1 临床资料

患者，男，27 岁，克罗地亚籍职业足球运动员。于训练对抗时被队友踩伤脚背，患者疼痛呈锐痛，无法负重行走。查体：右足背轻度肿胀，纵向叩击痛（+）、骨传导试验（+），未及骨摩擦感，右踝关节活动度尚可，肢端血运、感觉正常。疼痛视觉模拟评分（VAS）5分，Maryland 足功能评分45 分。伤后立即予以局部冰敷、制动处置。右足X线片（图1A）及CT（图1B）检查提示：第三跖骨骨折。

右足给予石膏外固定、限制负重，同时予特立帕肽20 μg/日皮下注射，用药时间28天，并补充钙剂及维生素D。骨折后2周复查右足X线片示：第三跖骨骨折线尚存，可见连续骨痂通过（图1C），于充气行走靴保护下患肢部分负重行走。3周患肢完全负重行走，并开始双下肢及核心力量训练。4周复查右足X线片示：第三趾骨骨折线模糊，骨痂明显生长、浓聚（图1D），于绷带＋小夹板固定下慢跑。5周开始有球训练，运动负荷控制在60%，心率控制在150～160 次／分。6 周上场参加国家级顶级职业比赛，比赛中跑动、触球足趾无疼痛，前足力量尚可。VAS疼痛评分0分，Maryland足功能评分99 分。在其后的训练与比赛中该运动员右足无任何不适主诉，Maryland足功能评分同6周时。

图1 右足影像学表现

2 讨论

2.1 PTH促进骨形成的机制

PTH 是由84 个氨基酸组成的多肽，主要功效为维持机体血钙平衡，同时PTH 的分泌水平高低也受血钙的调节。PTH的生理作用是增加肾脏远球小管对钙的重吸收，抑制近球小管对磷的重吸收，并激活肾1α羟化酶，促进肾脏合成维生素D的活性代谢产物1，25-二羟维生素D3[1，25-（OH）2-D3]，从而间接增加肠道对钙的吸收，调节骨骼重构[9]。PTH对骨转换的调节是一个极其复杂的过程，其不仅能刺激成骨细胞介导的骨形成，亦能刺激破骨细胞介导的骨吸收。合理的用药途径能使PTH 的氨基末端区域与I 型甲状旁腺素受体（PTH R1）相结合，通过酶的相互作用，使得活化蛋白激酶C磷酸化，进而激活成骨细胞[10]。在对成骨细胞施加了PTH后，通过基因芯片分析可知，由于PTH具备促骨细胞分化的能力[11]，所以间歇性应用PTH 能发挥其促进骨骼合成的效应。通常认为，PTH 能促进成骨细胞分化，是由于它能引起细胞从细胞周期中脱离，这与PTH通过介导调节破骨细胞的功能来增加成骨细胞的分化相一致。有研究发现，在间歇性、小剂量应用PTH 之后，骨量水平在骨形成部位表面显著提升，同时其所具备的骨形成标志物数量也明显增加，由此提示PTH 具备促进骨形成的效应[12]。

2.2 PTH促进骨折愈合的实验研究

Yukata 等[13]在环氧化酶-2（COX-2）基因缺乏性的小鼠胫骨稳定性骨折模型中进行了一项关于PTH能否促进骨折愈合的实验，研究发现在小鼠骨折后10天骨祖细胞及骨痂的形成明显减少，给予间歇性应用rhPTH（1-34）可显著增加骨祖细胞的增殖，在第7天恢复愈伤组织的形成，并在第10、14、21 天增强骨的形成。同时PTH（1-34）亦能增加骨骼生物力学扭转强度，这与本研究影像学检查所示骨痂浓聚相一致。Alkhiary等[14]在实验中为270只雄性Sprague-Dawley 大鼠施加了标准的闭合股骨骨折手术，分为三个组别，分别给予每日皮下注射rhPTH（1-34）5 μg /kg、30 μg/kg及空白对照。给药5周后停药，在第3周时观察到皮下注射rhPTH（1-34）30 μg/kg 组愈伤组织在生物扭转强度、骨矿含量及骨密度等方面较其他两组均有提升，至术后5 周停药时以上指标呈显著增长，直至术后12 周分析显示，在骨强度及骨密度方面较对照组仍在增加。大量动物实验证实了PTH 促进成骨的作用，不仅可以显著促进骨折后骨痂形成，提高骨密度，还能明显改善骨骼的生物力学强度，加速骨折的愈合。其发挥作用不仅仅起效于血肿机化阶段，在骨折后期骨重建的过程中同样发挥作用，且骨折后尽早使用PTH 疗效更佳[13，14]。

2.3 特立帕肽促进骨折愈合的临床研究

Iwata等[15]的研究发现特立帕肽可缩短骨质疏松性椎体骨折的愈合时间及愈合率。回顾性分析结果显示，使用特立帕肽的病人在术后6 个月的愈合率为89%，而使用双膦酸盐的病人愈合率为68%，其中2 例患者因骨不连不得不行手术治疗。来自韩国学者的系统评价和meta 分析[16]纳入了11 项临床研究结果，评估特立帕肽对骨折愈合的效用。其中的6项实验分析显示，特立帕肽的使用能加快放射学上骨折愈合的时间。尽管严格的系统评价标准最终得出了骨折愈合“无差异”的结果，但该研究表明特立帕肽的使用没有任何不良效应，仍然是促进骨折愈合的一种理想药物。在确保用药安全性的前提下，特立帕肽能缩短骨折的愈合时间、提高患者的生活感受，降低骨折后的并发症及死亡率[17]。

2.4 特立帕肽对于运动员骨折后早日重返赛场的意义

分析该运动员发生骨折的原因实属直接暴力所致，但也不排除合并应力性骨折的可能，因为一次对抗时踩脚并非高能量暴力，大多时候不足以造成骨折。其受伤时间处于赛季中后期，正是身体机能积累性劳损达到高峰的时期，受伤部位为右足跖骨，也是应力性骨折的好发部位[18]。应力性骨折的发生是从骨皮质的微裂开始的，其X 线片影像学特征为骨皮质断裂的不完全骨折可伴邻近骨膜的增厚[19]，该运动员的影像特征与之相符。高强度的训练和激烈的对抗使得骨的应力集中，发生骨小梁结构的微损伤，骨组织在自身修复过程中反复受到外力刺激，致使骨形成产生障碍，重复这一过程，骨吸收明显高于骨形成，终将导致骨皮质发生断裂，所以避免骨骼的疲劳积累及过度的外力刺激是预防应力性骨折的关键。对运动员来说，除每天要摄取充分的营养物质，补充体能消耗的能量和水、电解质以外，还应适当增加钙和维生素D的摄入，即便是短时间的补充钙和维生素D 也能够增加骨密度，减低运动员应力性骨折的发生率[20]。

Miller 等[21]回顾性分析了38 名田径运动员发生应力性骨折后恢复无限制运动的预期时间。对于Kaeding-Miller 分级为Ⅱ级或Ⅲ级的应力性骨折（该运动员为Ⅲ级），不论损伤部位，恢复无限制运动的平均时间为12～13周。Gende[22]报道了一名18岁的国家大学体育协会（NCAA）一级女子体操运动员，左髋臼发生应力性骨折后16周临床症状无改善，磁共振扫描示左髋关节骨质轻微硬化，但骨折线依然清晰可见。给予特立帕肽20 μg/日治疗12 周，在伤后23 周时疼痛明显缓解，27周时症状完全消失，磁共振提示骨折愈合。该足球运动员发生右足第三跖骨骨折后，给予注射特立帕肽20 μg/日×28日，并补充维生素D 及钙剂，骨折后5周开始跟队训练，6 周重返赛场。总之，对于已发生骨折的患者，除了手法复位，固定，制动等骨折的基本处理原则外，尽早间断、低剂量给予特立帕肽能促进骨痂形成，增强骨折愈合的生物力学强度，缩短康复周期，尤其对于运动员能够早日重返赛场意义甚大。

3 总结

基础实验与临床研究证明甲状旁腺激素可促进骨折愈合、增加骨强度、缩短骨折愈合时间、降低手术率，笔者将特立帕肽应用于职业运动员的骨折治疗，使其尽快重返赛场，保持运动水平。在临床工作中特立帕肽用于治疗骨折、促进其愈合最优化的用药周期、给药剂量及疗程等问题还有待于进一步随访研究，实现临床应用的推广仍需更大样本量的研究提供强有力的证据支持。