GA/HbA1c比值与2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝相关

卢亚男，刘丽俊， 李 伟

(1.承德医学院附属医院 内分泌科， 河北 承德 067000；2.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 内分泌科， 北京 100073)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)患病率逐年升高，中国流行病学调查结果显示NAFLD患病率为20.09%[1]。NAFLD不完全是良性的病变，部分患者出现进展肝损害。2型糖尿病T2DM患者NAFLD的患病率高达70%～75%，这些患者患非酒精性脂肪性肝炎、严重肝病相关并发症的风险是无糖尿病患者的2～4倍[2-3]。

糖尿病患者各种蛋白的糖基化程度较高，其中一些糖化蛋白也参与糖尿病慢性并发症的发生和发展。临床上糖基化指标有HbA1c、GA，两者反应血糖时间段不同。GA/HbA1c比值也是最近国外热门研究的指标， T2DM患者GA/HbA1c比值水平与慢性肝病相关，可能用于T2DM合并NAFLD监测和判断预后[4]。国内还没有类似研究，本试验通过分析上述糖基化指标与T2DM合并非酒精性脂肪肝之间关系，比较相关指标在辅助诊断T2DM合并非酒精性脂肪肝中的价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选自2017年2至12月就诊于承德医学院附属医院内分泌科，年龄45～78岁，平均年龄(56.7±9.5)岁；病程1～26年，平均病程(9.4±3.6)年。T2DM入选者均符合世界卫生组织(WHO)1999年T2DM诊断标准。排除标准：1)糖尿病合并急性并发症；2)血红蛋白病、贫血、低蛋白血症等；3)严重心肾疾病、恶性肿瘤者；4)有免疫系统病变。该研究已获得本单位伦理委员会审核(伦理审批文号：LL053)。

1.2 方法

1.2.1 取空腹8 h静脉血4 mL，分离血清，当日送检，用离子交换高能液体色谱法测定HbA1c、用日立全自动生化仪酶法检测GA、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血肌酐(creatinine，Cr)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)、超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)和白蛋白(albumin，ALB)，用全自动血液细胞分析仪测血红蛋白(hemoglobin，Hb)，用罗氏全自动免疫分析仪电化学发光法测空腹C肽(fasting c-peptide)。GA和HbA1c质控水平已经达到国家统一要求。超声检查肝脏。

1.2.2 依据T2DM患者有无合并NAFLD分为两组，单纯T2DM组281例和T2DM合并NAFLD组221例。同时收集一般资料包括：年龄、性别、病程、测量血压、身高、体质量，体质指数(body mass index,BMI)按体重(kg)/身高(m2)计算。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料及生化指标的比较

糖尿病病程、SBP、BMI、TC、TG、LDL-C、空腹C肽、AST、ALT、GGT、ALB、hsCRP、FPG、GA、GA/HbA1c在T2DM+ NAFLD组高于单纯T2DM组(P<0.05)。HbA1c在T2DM+ NAFLD组低于单纯T2DM组(P<0.05)，两组之间年龄、DBP、HDL-C、Cr、Hb没有差异(表1)。

表1 两组间临床及生化指标比较

2.2 GA/HbA1c与各变量之间相关性分析

GA/HbA1c与GA、CRP、FPG呈正相关(P<0.05)，与空腹C肽呈负相关(P<0.05)。

2.3 Logistic回归分析结果

以T2DM有无 NAFLD为应变量，把组间有意义的指标：糖尿病病程、SBP、BMI、TC、TG、LDL-C、空腹C肽、hsCRP、GA、GA/HbA1c、HbA1c、FPG作为自变量。经过分析，GA、GA/HbA1c、空腹C肽、TG、hsCRP是T2DM合并 NAFLD独立危险因素(表2)。

表2 T2DM合并 NAFLD影响因素的Logistic回归分析Table 2 Indicators of presence of NAFLD inT2DM patients by univariate logistic regression

2.4 ROC曲线

GA/HbA1c以及GA对T2DM合并NAFLD患者诊断临界值分别为GA/HbA1c 2.25，GA 15.66%(表3)。

表3 诊断界值表Table 3 Diagnostic value table

3 讨论

越来越多的流行病学证据表明NAFLD可能促进T2DM的发展。一项韩国队列研究发现合并NAFLD的人更容易患T2DM，NAFLD是T2DM的一个独立危险因素。本研究发现T2DM人群中NAFLD患病率为59%，和之前报道一致[5]。

健康体检中ALT及GGT增高的主要原因为NAFLD，其危险因素包括腹型肥胖、高血压、血脂异常或糖尿病等，糖尿病一直都被认为是NAFLD发生的重要风险因素，而且进展为肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌可能性更大。NAFLD和T2DM之间的联系比以前认为的更复杂[6-7]。其中胰岛素抵抗是公认引起肝脂质沉积NAFLD发生进展的重要因素，一项关于老年T2DM伴有非酒精性脂肪肝患者胰岛素抵抗研究发现，在老年糖耐量异常、血脂代谢紊乱，特别是TG升高、胰岛素抵抗参与T2DM患者NAFLD整个发病过程[8]。本研究发现胰岛素抵抗、血脂紊乱共同参与NAFLD发生及进展。

NAFLD早期病变包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD诊断金标准为组织病理学，其病理学诊断标准为脂滴积累的肝细胞数>5%，脂肪变性的程度根据脂肪变性肝细胞的百分比进行分级[9]。大量研究一直试图找到一种无创的测试来准确诊断NAFLD的分级和分期以取代活检。目前临床上 B型超声是最广泛的诊断工具， 但对操作者有技术要求，因此在近期研究发现糖尿病合并NAFLD患者可使用常规生化标志物检测。GA/HbA1c的半衰期为9 d，反映的是比GA更短的血糖控制，研究发现GA /HbA1c比值能反应血糖变异性，与糖尿病血管并发症相关[10]。已证实慢性肝病患者由于脾功能不同程度的亢进导致的红细胞寿命缩短，HbA1c降低。此外，由于白蛋白的合成能力受损，血清白蛋白的半衰期延长，GA浓度相对升高。因此，在糖尿病合并NAFLD患者中GA/HbA1c比值升高，这种升高与血浆葡萄糖水平关系不密切，可能与慢性肝病相关[8]。本研究ROC曲线分析的结果显示GA/HbA1c可能有希望成为辅助早期诊断2型糖尿病NAFLD的新的生化指标。

众所周知，炎性反应和氧化应激存在NAFLD的发病机制中发挥关键作用，因此反应炎性因子常见指标hsCRP水平在NAFLD患者明显升高，本研究显示GA/HbA1c比值与hsCRP有显著正相关，其原因可能为糖基化的终产物会损伤血管内皮细胞，产生大量炎性因子，导致慢性肝炎发生及进展[11]。GA/HbA1c比值与肝纤维化分期呈正相关，NAFLD患者的GA/HbA1c比值随纤维化分期的增加而升高，GA/HbA1c比值能预测肝纤维化的严重程度，在T2DM患者中GA/HbA1c比值与NAFLD存在显著相关，推测在受试者中进行GA/HbA1c检测并观察其变化可能预测NAFLD的进展[12]。本研究Logistic回归分析发现GA/HbA1c是T2DM合并 NAFLD独立危险因素。

综上所述，本研究的创新之处在于评估了T2DM患者血清GA、GA/HbA1c水平与NAFLD的关系，同时发现 GA/HbA1c是T2DM合并 NAFLD的独立危险因素。该研究有一定局限性，首先研究样本量较小，属于单中心研究，且没有长时间随访。随着人们对NAFLD的重视，希望有越来越多新的诊断技术及治疗药物诞生。