甲状腺功能亢进症相关性烟雾病临床病例分析

岑礼燕，黄兰珠，魏丽玲

烟雾病(moyamoya disease，MMD)是一种病因不明，以双侧颈内动脉末端及大脑前动脉、大脑中动脉起始部慢性进行性狭窄或闭塞为特征，并继发颅底异常血管网形成的一种脑血管疾病。甲状腺功能亢进症(甲亢)是甲状腺组织增生、产生和分泌甲状腺素过多所引起的一组临床综合征。1991年首次报道甲状腺功能亢进症合并MMD的案例，随着MRA及CTA等无创筛查手段的广泛应用，此类临床报道逐渐增多，均提示MMD与甲状腺功能亢进症存在联系，但非常罕见。本文分析2008年1月—2018年10月开平市中心医院神经内科收治以脑梗死为首发表现的甲状腺功能亢进症相关性烟雾病6例的临床及随访资料，并结合相关文献进行复习，以期提高医务人员对本病的认识，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 6例甲亢相关性MMD中男1例，女5例，年龄20～40岁，中位年龄29.8岁；发病时间1 h～5 d；既往史：1例男性有甲状腺功能亢进症病史，自行停药，1例女性持续药物治疗；6例均无高血压、糖尿病、高脂血症、系统性红斑狼疮、干燥综合征及吸烟史等；家族遗传史中仅1例男性患者母亲有甲状腺功能亢进症病史，已行甲状腺切除术治疗。发病诱因：情绪激动1例，发热1例，无明显诱因4例。

1.2 临床表现 肢体乏力4例，失语1例，口角歪斜伴言语含糊1例，突眼2例，心悸、多汗、饥饿、消瘦3例，双手震颤1例。患者以肢体乏力、言语含糊、口角歪斜、失语、肢体麻木等缺血性表现收入院。

1.3 实验室检查 甲状腺功能五项检查：4例患者FT3、FT4均升高，TSH 明显下降，A-TG及 A-TPO亦升高；1例FT3升高、FT4正常，TSH下降，A-TG及A-TPO升高；1例甲状腺功能五项均正常(服用抗甲状腺功能亢进症药物)。红细胞沉降率、抗链球菌溶血素O、类风湿因子、乙肝五项、风湿13项、梅毒抗体、抗心磷脂抗体、血管炎三项、钩端螺旋体抗体检查均阴性。

1.4 影像学检查 甲状腺彩色超声检查：3例甲状腺体积增大并弥漫性回声改变，血流信号丰富；2例患者甲状腺未增大，回声相对均匀，血流信号增加；1例患者甲状腺可见多发结节，血流信号增加。6例患者头颅MR+DWI均提示急性脑梗死。6例患者中DSA确诊烟雾病3例，MRA确诊3例。头部血管影像检查提示：双侧颈内动脉末端合并大脑前及大脑中动脉近端狭窄1例，双侧颈内动脉末端合并大脑中动脉近端狭窄3例，双侧大脑前及大脑中动脉近端狭窄2例，3例可见形成异常烟雾状血管团。

1.5 治疗及预后 6例患者入院后均予抗血小板聚集、降脂、规范严格的抗甲状腺功能亢进症药物等治疗；其中3例患者在外院行血管重建术。随访0.5年，6例患者神经功能明显改善。1年后门诊复查甲状腺彩色超声： 3例甲状腺体积稍增大，实质回声增粗，血流信号减少；1例甲状腺体积正常，血流信号正常；1例甲状腺多发结节，未见增大，血流信号正常。3例手术治疗患者1年后复查数字减影血管造影(DSA)提示颅内大量血管代偿。但内科治疗患者中1例头颅MR可见新发脑梗死，MRA提示颅底烟雾团减少，颈内动脉末端狭窄较前加重。余2例患者头颅MR+磁共振血管造影(MRA)影像同前。随访2年，3例药物及手术治疗的患者未见复发脑卒中，仅药物治疗的3例患者中有2例复发脑卒中。

2 讨 论

2.1 发病机制 2012年日本烟雾病指南明确提出甲状腺功能亢进症是MMD的基础疾病或致病因素之一[1]。大多数认为与遗传、免疫及血流动力学异常等有关。(1)遗传：有证据表明MMD和甲状腺功能亢进症均有遗传倾向，Tokimura 等[2]报道1对母女均患烟雾病合并甲状腺功能亢进症，认为遗传因素可能为两者的发病机制之一。但本研究仅发现1例男性患者母亲有甲状腺功能亢进症史，也未能发现遗传在发病中起相关作用，这可能与忽略对入院病例直系亲属进行详细的病史及相关检查追踪相关。(2)免疫异常：2018年Ahn等[3]研究认为，TPOAb升高和甲状腺功能亢进可能在成人MMD合并缺血性卒中起重要作用，本研究有5例A-TG及A-TPO 升高，与以往研究相一致[4]；Ohba等[5]报道1例有甲状腺功能亢进症病史的女性MMD患者，在甲状腺功能亢进症治疗2年后出现了偏瘫，当时查甲状腺功能处于低下状态，而本研究中1例女性在使用抗甲亢药后甲状腺功能正常，但仍出现了缺血性卒中，由此看来，尽管极少部分病例的甲状腺功能未处于毒症期，但动脉壁发生炎性变化被认为是甲状腺功能亢进症合并MMD出现缺血性卒中的一个环节。(3)血流动力学异常：本研究中5例患者在发生缺血事件时均处于甲状腺毒症期，考虑甲状腺素水平升高提高了血管对交感神经系统的敏感性，导致动脉血管壁收缩，最终血管狭窄或闭塞。而血流动力学损害导致脑代谢和氧需求量增加，这可能是甲状腺毒症加重MMD脑缺血或者发生临床缺血事件的一个可能机制[6]。而本研究5例患者颈内动脉狭窄引起了颈外动脉的血流量代偿，颈外动脉的扩张又刺激甲状腺产生更多的甲状腺激素，由此引发了恶性循环。

2.2 临床表现 甲状腺功能亢进症合并烟雾病患者多为中青年女性，多以缺血性脑血管病为首发表现，脑梗死最多，短暂性脑缺血发作次之；另外可表现为头痛、头晕、肌力减退等非特异性症状，脑出血较为少见，有的表现为舞蹈症。本组病例与以往报道一致[4,7-8]

2.3 影像学表现 本组3例头MRA可见双侧颅内血管多发狭窄，伴有异常烟雾状血管生成，诊断MMD；3例仅看到双侧颅内血管多发狭窄，未见烟雾状血管生成，符合MMD改变，经患者同意行DSA检查后确诊。MRA属于一种无创性血管成像技术，用于脑卒中诊断具有安全、简便等优势，为常规脑卒中的首选[9]，但由于MMD有不同的分期，加上MRA对侧支血管网检出效果不理想。DSA有分辨率高及减影后无重叠结果干扰等特点，能对颅内血管情况及其不同时期进行清晰显示，是临床中脑血管疾病诊断的金标准[10]。

2.4 诊断及鉴别诊断 (1)诊断：目前国内外尚无统一标诊断标准。当患者符合“甲状腺功能亢进症基层诊疗指南”[11]中Graves病诊断标准及“烟雾病和烟雾综合征诊断与治疗中国专家共识”[12]诊断标准，结合出现缺血性表现可诊断此病。(2)鉴别诊断：①动脉粥样硬化引起的脑血管狭窄，多见于老年人，常患有高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症等，头颅MR可见多发小腔隙性梗死或皮质下动脉硬化表现。②免疫介导的血管炎(如多发性结节炎、多发性大动脉炎等)，多见于中年人，常引起多系统损害，相关免疫抗体阳性。③钩端螺旋体脑炎，有疫区接触史，有发热、头痛等全身中毒症状及螺旋体抗体阳性的支持。

2.5 治疗方法

2.5.1 内科治疗：目前认为甲状腺功能亢进症合并MMD的缺血症状改善与甲状腺功能改善平行。因此治疗甲状腺功能亢进症也十分重要。但临床发现甲状腺功能亢进症患者在接受抗甲状腺药物治疗、突然增加剂量或者放射碘治疗等引起甲状腺水平波动时，脑卒中发生的几率大大增高，因此在进行甲状腺功能亢进症治疗时，应当特别注意平稳地调整甲状腺激素水平。2017年Schrooyen等[13]报道本病治疗期间进行血浆置换及激素治疗，可以短时间内改善缺血症状，适合于急性期治疗。但由于血浆置换的高风险及激素冲击可能带来不良反应，本组病例未进行血浆置换和激素治疗。

2.5.2 血管重建治疗：国内学者提出血管重建术增加血流是甲状腺功能亢进症合并MMD的最佳治疗方法，长期疗效好[14-15]。但由于对甲状腺功能亢进症未控制和控制不良患者实施血管重建术手术风险较大，因此应该根据甲状腺功能及烟雾病脑缺损程度综合评估手术时机。本组3例患者在内科治疗后进行血管重建术，随访0.5年神经功能改善明显，1年后复查DSA提示颅内有大量代偿，随访2年未有再发卒中事件。

综上，对于甲状腺功能亢进症合并MMD，大多为个案报道，本组病例由于样本量少，缺乏统计学分析，有待大规模的临床数据荟萃分析。本研究旨在提高广大临床工作者对此病的认识，在临床工作中对于中青年尤其是女性不明原因的缺血性脑卒中患者，在常规进行MRA 等无创血管筛查的同时亦应常规行甲状腺功能筛查，可做到早发现、早诊断、早治疗。