浅谈复方丹参方的组成及药理药效研究

2020-12-17李玥

药品评价 2020年4期

李玥

天津市滨海新区中医医院药学科，天津 300451

1 复方丹参方的处方组成及分析

复方丹参方是我国传统医药常用方剂之一，主要由丹参、三七和冰片三味药组成。该方主要用于淤血痹阻型冠状动脉硬化性心病，具有抗血栓形成、抗氧化、扩张冠状动脉等作用。改善心脏缺血/再灌注损伤等作用。

丹参具活血祛瘀、凉血消肿、养血安神等功效。近年研究发现，丹参通过清除自由基来抑制过氧化反应，减少线粒体损伤，从而对脑缺血再灌注损伤有保护作用。除此之外，丹参可有效改善血液流变学指标、降低血液黏稠度、抑制血小板聚集、防止血小板活化、阻止血栓形成、扩张微血管、改善微循环[1]。

三七具有散瘀止血、消肿镇痛的作用，主要在血液系统和心脑血管系统作用显著。三七对血液系统的影响表现在具有良好的止血作用，抑制血小板凝集，具有活血作用，且三七具有明显的造血功能[2]。在心脑血管系统方面，三七对治疗心肌缺血、心律失常、高血压高血脂、动脉粥样硬化等疾病有良好的治疗效果，且对脑组织有保护作用。丹参和三七两药配伍后相辅相成，尤其是在活血化瘀、通络止痛方面功效倍增。

冰片为传统中药，其主要有效成分为龙脑。近年来，冰片在中药研究和临床应用中越来越得到重视。经研究，冰片具有通诸窍、去郁火、去翳明目、消肿止痛等功能，还具有抗菌、抗炎、抗生育、抗心绞痛等作用。同时，又可保护心脑等器官组织，临床上常用于心脑血管疾病的防治。

2 复方丹参方的主要活性成分

2.1 丹参水溶性成分(1)丹参素：丹参素化学名称为β-(3,4-二羟基)苯基乳酸，分子式为C9H10O5，具有邻苯二酚的结构，是一种不稳定的酚性芳香酸类化合物，由于丹参素含有一对邻二酚羟基，因此具有抗氧化活性，有清除羟自由基的作用。丹参素通过清除氧自由基，防止细胞膜上的脂质过氧化，保护心肌细胞膜系统的结构及功能。丹参素有保护血管内皮细胞的作用。血管内皮通过不同动脉之间的连接将人体各个系统联系在一起，直接或间接参与人体各项功能，因此心血管疾病病理过程的第一步被认为是血管内皮功能障碍[3]。自由基、活性氧、脂质过氧化物、过氧化氢(H2O2)等均可引起内皮细胞的损伤。H2O2被认为是引起血管内皮损伤的首要成分，丙二醛(malodialdehyde,MDA)是自由基与生物膜多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的产物，MDA不仅是细胞损伤的代谢产物，而且是导致细胞损伤的机制之一。丛莲莹等实验中，发现H2O2导致内皮细胞处于氧化应激状态，给予丹参素后能够降低人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)的MDA水平和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性，提高HUVEC活力。其机制可能与清除活性氧、降低脂质过氧化、提高内皮细胞抗氧化酶体系的活力有关。丹参素有抗动脉粥样硬化的作用。动脉粥样斑块的形成是动脉粥样硬化的主要原因[4]。研究表明，丹参素抑制细胞内源性胆固醇(cholesterol,Ch)的合成，降低细胞内总胆固醇(total cholesterol,TC)和氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)水平，因此，丹参素具有保护血管屏障，防止脂质沉积及动脉粥样硬化作用。

(2)丹酚酸B及原儿茶醛：丹酚酸B是丹酚酸中含量最多、生物活性最强的化合物。原儿茶醛是丹参水溶性成分丹酚酸B降解的主要产物之一。丹参中原儿茶醛和丹酚酸B均是有效的自由基清除剂和抗氧化剂，有较好地清除羟自由基活性，且丹酚酸B的抗自由基活性较强，原因为原儿茶醛含有一对邻二酚羟基，而丹酚酸B有多对邻二酚羟基和较多共轭结构，抽氢后形成的自由基很稳定。因此，丹酚酸B的抗氧化活性较强，其清除氧自由基的作用对治疗心血管疾病有很大帮助。原儿茶醛具有抗心肌缺血、保护心肌细胞等作用。据证实，心肌缺血及缺血再灌注损伤所造成的心肌细胞损伤均与细胞内Ca2+超载有关，且丹参素和原儿茶醛均具有降低成人红细胞胞浆Ca2+浓度的作用，因此，原儿茶醛可通过减少钙离子超载从而保护心肌细胞。

2.2 丹参脂溶性成分(1)丹参酮ⅡA：丹参酮ⅡA具有抗氧化作用，防止脂质过氧化，抑制活化肝星状细胞的增殖，具有保肝、抗肝纤维化和抗肝癌的作用。另外，丹参酮还具有抗癌的作用，实验中以大肠癌为例，发现丹参酮ⅡA在体外能够显著下调人肠癌细胞环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达，抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡。(2)隐丹参酮：隐丹参酮是丹参中主要脂溶性成分之一，可抑制细胞黏附分子的表达，具有抗炎和抑制免疫黏附的作用，可用于心血管疾病的治疗。隐丹参酮的抗炎作用表现在抑制了磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,P13K)的激活并减少了丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine-protein kinase,Akt)和胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK 1/2)的磷酸化而限制了巨噬细胞浸润的早期阶段，从而抑制巨噬细胞炎症蛋白1a(macrophage inflammatory protein-1 alpha,MIP-1a)，从而阻断多种炎症的激活。

2.3 三七(1)人参皂苷：人参皂苷Rg1是人参重要的抗衰老成分，其机制可能与对抗氧化损伤，提高氧自由基清除能力，抑制衰老进程中相关的炎症因子的表达有关。研究表明[5]，人参皂苷能够抑制细胞凋亡，对脑神经细胞缺血再灌注有保护作用。(2)三七皂苷：三七皂苷的主要药理作用为抗炎作用。经研究发现，三七皂苷R1能够阻止由内毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)引起的心肌收缩功能减弱，抑制炎症反应的发生，防止心肌损伤。

2.4 冰片中医认为，冰片有开窍醒神、通诸窍等作用，近年来，其抗菌抗炎的作用也逐渐被发现。研究显示冰片可抑制或杀灭金黄色葡萄球菌、乙型溶菌性链球菌等5种常见细菌，并且在对龙脑和异龙脑进行小鼠耳廓肿胀和大鼠足跖肿胀的抑制实验中，龙脑和异龙脑均能显著抑制蛋清所致的大鼠足跖肿胀。

3 复方丹参方的药效及机理

(1)治疗心肌缺血：复方丹参方是临床最常用的治疗血瘀性冠心病的中药复方之一，对心肌缺血及再灌注损伤有较好的保护作用。袁宝萍[6]等就复方丹参滴丸在心肌缺血方面的作用进行实验，建立异丙肾上腺素(isoproternol,ISO)诱导的大鼠急性心肌缺血模型，模型组血流动力学各项指标均较正常组明显下降，而复方组的各项指标有所改善，表明了复方丹参滴丸在改善心肌收缩、舒张功能方面具有明显的效果。进而说明复方丹参滴丸具有良好的抗氧自由基、抗氧化损伤、保护心肌保护的作用。

(2)抗动脉粥样硬化：动脉粥样硬化的形成首先由于内皮细胞受损，血液中的脂质进入内皮细胞间隙，低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)过氧化反应，促使巨噬细胞生成，进而巨噬细胞产生大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)，进一步氧化成ox-LDL，巨噬细胞凋亡后脂质堆积形成最初的脂肪斑[7]。脂肪斑演变为纤维斑块，最终形成动脉粥样硬化。研究发现，复方丹参滴丸可调节血脂代谢，延缓动脉粥样硬化改变进展，稳定粥样斑块，其机制可能与抑制动脉内皮组织中典型的致炎细胞因子和黏附分子有关。在实验研究中，复方丹参滴丸能显著提高H2O2损伤后的内皮细胞的活力，降低细胞内脂质过氧化物MDA的产生，抑制自由基损伤过程。另外，复方丹参滴丸还可通过调控核因子κB(nuclear factorκB,NFκB)活性平衡一氧化氮(nitric oxide,NO)的生成，发挥内皮细胞保护作用。表明复方丹参滴丸对血管内皮细胞具有明显保护作用。

4 复方丹参方的临床应用

(1)在心血管方面的临床应用：冠心病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型。戴希友[8]选取148例心血管疾病患者作为研究对象，结果比较试验组患者的心电图改善水平，治疗总有效率明显高于对照组，比较差异具有统计学意义。刘昌华[9]选取心血管疾病患者78例，结果显示，观察组治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义。综上所述，复方丹参滴丸临床上用于治疗心血管疾病，可有效缓解心血管疾病患者临床症状、改善心电图状况，疗效显著。

(2)在神经系统方面的临床应用：复方丹参还可能改善脑细胞缺血缺氧，降低自由基含量，用于治疗偏头痛、结核性脑膜炎脑积水等疾病。范中农等[10]选取63例偏头痛患者，观察复方丹参滴丸治疗偏头痛的临床疗效，结果显示治疗组的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义。说明复方丹参方治疗偏头痛取得了良好的效果，在神经系统方面具有临床应用价值。