甲状腺自身抗体与病理妊娠

孙嘉钰

陆军军医大学(重庆 400000)

妊娠期妇女合并甲状腺功能异常时易发生一些常见病理妊娠，有流产、复发性流产、早产、死产、不孕等。国外有学者[1]对 1500 例甲功正常的孕妇进行研究，发现甲状腺自身抗体阳性孕妇不良妊娠结局发生率明显高于甲状腺自身抗体阴性组。还有其他多项研究也表明妊娠时甲状腺自身抗体与病理妊娠的发生有很大相关性，是一项重要的检测指标[2-3]。

1 甲状腺自身抗体概述

甲状腺自身抗体(ATA)包括甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)、甲状腺球蛋白抗体(Tg-Ab)和促甲状腺激素受体抗体(TR-Ab),是甲状腺自身免疫的标志物，是反映自身免疫性甲状腺疾病的特异性指标。

1.1TPO-Ab 甲状腺过氧化物酶是甲状腺微粒体的主要抗原成分，是甲状腺素的合成的主要限速酶。抗甲状腺过氧化物酶抗体或抗甲状腺微粒体抗体可通过与TPO结合直接破坏甲状腺细胞。胎儿的细胞进入母亲体内后，会激活母亲的自身免疫系统，甲状腺自身抗体活性增强，甲状腺滤泡细胞极容易在此时遭到破坏，TPO-Ab此时由滤泡边缘向四周扩散，而后作为自身抗体使母体甲状腺遭到破坏。且TPO-Ab阳性合并TSH升高者更易发生临床甲减[4]。因此TPO-Ab是甲状腺功能损伤的早期指标，也是Graves病的辅助诊断指标。

1.2Tg-Ab 抗甲状腺球蛋白抗体是自身免疫性甲状腺疾病患者血清中的一种常见自身抗体。它主要以胶体形式存在于甲状腺滤泡中，血清中TG-Ab增高升高见于甲状腺滤泡结构异常或滤泡结构破坏。当其与TPO-Ab同时呈阳性时，则提示甲状腺功能已经严重损伤，临床、亚临床甲状腺功能减退症和低T4血症发生率也要比二者阴性的人发生率高[5]。

1.3TR-Ab 促甲状腺激素受体抗体(TRAb)，可直接作用于甲状腺细胞膜上的TSH受体。TR-Ab可分为三种，第一种是甲状腺刺激性抗体(TSAb)，又称甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)，可与甲状腺滤泡膜上的TSH受体结合，刺激甲状腺肿大，增强其功能活性，是Graves病的主要病因。第二种是甲状腺功能抑制性抗体(TFIAb)，又称甲状腺功能抑制性免疫球蛋白(TFII)，与TSH受体结合后，可抑制甲状腺功能。第三种是甲状腺生长刺激免疫球蛋白(TGI)，可刺激甲状腺肿大，但不影响其功能。作用于TSH受体时，可通过腺苷酸环化酶-cAMP或磷脂酰肌醇两个级联反应途径产生TSH生物学效应。

2 甲状腺自身抗体与病理妊娠

2.1流产 Stagnaro-Green[6]等人认为甲状腺自身抗体分泌水平的增加与妊娠期妇女流产率的增加显著相关。自身抗体董丽[7]等人的研究中统计了育龄妇女230例，其中甲状腺自身抗体阳性患者流产率为 62.5 %；在流产组和持续妊娠组中,甲状腺自身抗体的阳性率分别为47.6%和 6.4%,可以看出甲状腺自身抗体是预测流产的重要指标。汪筱谢[8]等人的研究中统计了70例原发性流产患者、70例复发性流产患者和70例健康孕妇3 组血清 TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab 水平，复发性流产组患者 TA 阳性率、TPO-Ab 阳性率、TG-Ab 阳性率均高于对照组( 均P<0．05)，原发性流产组 TG-Ab 阳性率高于对照组(P<0．05)，TA 阳性率、TPO-Ab 阳性率与对照组比较差异无统计学意义( 均P>0.05)。得出甲状腺自身抗体和自然流产的关系密切，尤其与复发性自然流产的关系更为密切，甲状腺自身抗体阳性率和水平升高增加复发性自然流产的发生率。在外国学者Iqbal[9]等人对943名甲状腺功能正常的孕妇进行观察，发现受试者中，127名(13.5%)孕妇发现TPO-Ab阳性，得出TPO-Ab 阳性者流产风险增加2.03% 。其发病机制可能是由于TPO-Ab损伤甲状腺组织后致使甲状腺激素合成减少，或直接引起游离甲状腺激素水平底下。而甲状腺激素T3在胎盘滋养层螺旋动脉进入子宫内膜过程中起着重要调控作用，若进入失败则会导致胎盘血液循环建立失败，因此孕妇的甲状腺激素水平不能满足妊娠的需求时，易造成自发性流产。但Bizzaro[10]等人进行的较大基数研究，对1038名健康孕妇甲状腺自身抗体进行检测，认为该抗体阳性或分泌水平的增高并不能有效预测流产风险。虽然有研究认为自然流产和甲状腺自身抗体的检测无较大联系，但综合考虑，此类检测对于预测流产风险有着较为显著的作用,目前对孕产妇已将甲状腺功能筛查作为常规的检查。

2.2不孕 在周桂月[11]等人对306例不孕患者和280例同期门诊健康女性的研究中，发现不孕组血清甲状腺自身抗体阳性率及抗体滴度均高于正常对照组(P<0.05)。得出结论，对不孕患者尤其是有月经紊乱，反复流产，溢乳症状者，要重视其甲状腺功能及甲状腺自身抗体的检测。研究表明，TPOAb高滴度与甲状腺功能紊乱，主要是甲状腺功能减退症、亚临床甲减发生率密切相关[12]，存在甲状腺自身免疫的女性，卵泡液中可检测抗甲状腺自身抗体且与血清抗体水平呈正相关，血清TPOAb水平升高与多囊卵巢综合征(PCOS)患者不孕治疗的反应相关，甲状腺内分泌功能紊乱或患甲状腺疾病的发生率高也与不孕症的发生密切相关[13]。在李娟[14]等人的研究中通过测定不明原因不孕症患者血清中的甲状腺自身抗体(TG-Ab、TPO-Ab),与正常健康女性做比较,以探讨甲状腺自身抗体与不明原因不孕症的关系,得出不明原因不孕症组血清中ATA阳性率为27.78%,明显高于对照组(χ2=7.98,P<0.01)，甲状腺自身抗体阳性与不明原因不孕症的发生成正相关。甲状腺自身抗体所导致的甲状腺激素不足，以致胎盘不易正常形成，也是不孕的机制之一。外国学者也指出[15]影响甲状腺功能的甲状腺自身免疫可能是不孕的原因之一，抗甲状腺过氧化物酶抗体和(或)甲状腺球蛋白抗体的存在与不孕有关。但也有研究认为实验组与对照组无显著差异，还需进一步研究以阐明不孕症与甲状腺自身抗体的关系[16]。综上所述，在有条件的情况下，对于不孕症，可以将甲状腺自身抗体的检测列入患者检测项目，作为一项参考数据，以便对于病情早发现，早治疗。

2.3早产 在孟媛[17]等人对104例早产和196例足月生产孕妇在孕13周时进行甲状腺自身抗体检测，发现早产者者，甲状腺自身抗体阳性率为 61.54%，足月分娩组甲状腺自身抗体阳性检出率为7.65%，早产患者甲状腺自身抗体阳性检出率明显高于足月分娩组(P<0.05)，提示 甲状腺自身抗体阳性可以引起孕妇发生早产。而且在该研究还发现甲状腺自身抗体在普通人群阳性检出率为26.33%，早产组数据比普通女性数据相比稍高，因此甲状腺自身抗体也可做为预测早产的重要指标。在梅耀玲[18]等人对7 216例早孕产妇的研究中发现，甲状腺自身抗体阳性组的早产率高于甲状腺自身抗体阴性的对照组(P<0.05)，证明甲状腺自身抗体阳性与早产等不良妊娠结局密切相关。在吴书仪[19]等人对242例单纯TPO-Ab阳性孕妇与1958例抗体阴性孕妇的自发早产发生率进行比较，发现研究组早产发生率17.76%高于对照组孕妇早产发生率5.01%(P<0.01)，该实验在排除甲状腺功能异常对早产的影响后得出甲状腺过氧化物酶阳性是自发性早产的危险因素之一。在Haddow[20]等人对10062位妊娠早期妇女的甲状腺自身抗体阳性率和早产率进行研究，也认为妊娠期甲状腺自身抗体阳性会增加早产风险。Stagnaro-Green[21]对124例早产孕妇和124例足月分娩孕妇检测TG-Ab，发现甲状腺自身抗体阳性组早产危险性增加(P<0.05)。妊娠期胎儿细胞经胎盘与母体甲状腺形成微嵌合状态时，会导致甲状腺自身抗体对胎盘反应性增高致使胎盘功能降低，引起早产发生。综上所述，甲状腺自身抗体阳性可以作为预测早产的重要指标，将备孕期或怀孕初期的甲状腺自身抗体检测加入常规检查，及时发现有早产可能性的孕妇并适当干预，以降低早产率的发生。

3 甲状腺自身抗体导致病理妊娠机制

目前甲状腺自身抗体导致不良妊娠结局已被较多研究证实，但机制尚不清楚，现主要有如下五种机制：①甲状腺免疫功能异常：甲状腺自身抗体阳性可能导致潜在的免疫功能异常，进而导致不稳定置入过程的产生，流产、早产、不孕等病理妊娠并不与甲状腺自身抗体阳性直接相关。②亚临床阶段甲状腺激素轻度不足：甲状腺为隐蔽抗原，甲状腺自身抗体对其发挥作用时，可能出现甲状腺功能正常，而甲状腺已经受到损伤，甲状腺激素处于亚临床阶段或仅轻度不足，孕妇对于甲状腺激素需求增加，轻度不足即可对妊娠结局产生不良影响，流产、早产等危险性显著升高[22]。③胎盘功能受到影响：妊娠期胎儿细胞经过胎盘转移到母体甲状腺呈微嵌合状态,可导致甲状腺自身抗体对胎盘反应性增高，进而使胎盘功能降低或甲状腺抗体影响了胎盘激素，如人绒毛促性腺激素，甲状腺抗体可通过对胎盘直接作用阻碍妊娠过程，导致早产、流产、死胎等不良妊娠结局[23]。④黄体功能不全：甲状腺自身抗体阳性孕妇会有自身免疫性甲状腺疾病，其血浆中会存在多种抗体，这些抗体可以通过免疫抑制反应抑制人绒毛膜促性腺激素对黄体的作用，导致黄体功能不全，类固醇激素生成减少，进而导致孕酮和雌激素生成减少，引发流产等不良妊娠结局[24]。⑤年龄的增长：多种研究表明甲状腺自身抗体阳性率随年龄增长而增长，病理妊娠的发会随年龄增长而增多。通过荟萃分析表明，年龄的增长也是甲状腺自身抗体导致病理妊娠的重要机制之一[3]。

4 干预措施

郭燕[25]等人的研究发现，当妊娠妇女存在甲状腺自身抗体阳性合并甲状腺功能减退时左旋甲状腺素片有着良好的治疗效果，研究选取了70例妊娠甲减患者，经调整剂量的左旋甲状腺素治疗的观察组，流产、早产，新生儿智力低下等不良妊娠结局的发生率远小于不作处理的对照组(P<0.05)，并且发现在左旋甲状腺素效果不佳时及时调整其用量，改变妊娠结局的效果更佳。分析原因可能是由于甲状腺激素可以促进物质及能量代谢，对于胎儿脑部神经及成长发育具有重要作用。新版《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》中同样指出[26]TPO-Ab阳性的亚临床甲减妊娠妇女推荐给予左旋甲状腺素治疗。在Rao[27]等人的研究中同样发现左旋甲状腺素对甲状腺功能减退和甲状腺自身免疫妇女早产和流产有较好治疗效果。

Delitala AP等人[28]认为，当妊娠合并甲状腺功能亢进时主要选择抗甲状腺药物进行治疗。其中首选甲巯咪唑(MMI)和丙基硫氧嘧啶(PTU)[23]。在妊娠早期，首选药物为PTU，因为MMI对于胎儿有致畸风险，如颜面畸形等，但PTU对于母体有严重肝损害的危险，因此在妊娠中后期发生肝损害后首选药物变为MMI，并密切监视甲功。因为两种药都有一定风险，专家建议若没有证据证明妊娠期甲亢与不良妊娠结局二者相关时，尽量不用抗甲状腺药，若要用也应在尽可能短的时间里用最小量来达到治疗效果。治疗目标为FT4在正常稍高水平[2]。

对于甲状腺自身抗体阳性而甲状腺功能正常妊娠期妇女，目前治疗方法主要为口服甲状腺素以及静脉注射免疫球蛋白等方式纠正甲状腺自身免疫的异常，进而降低病理妊娠发生率[29]。在Stricker[30]等人的研究中，对47位有免疫性流产史的妇女(其中抗甲状腺自身抗体阳性有53%)分组，36例为治疗组，受孕2周内给予0.2g/kg 剂量的免疫球蛋白，24人随后怀孕,其中20例在妊娠后每月继续静脉注射免疫球蛋白至26～30周，19例(95%)成功足月妊娠。而剩下11名拒绝接受免疫球蛋白注射的为对照组，有7名怀孕，7名全部流产。得出结论，低剂量免疫球蛋白对于免疫性流产有较好治疗作用。其治疗机理为：免疫球蛋白含有抗胎盘滋养层抗原的抗体，可以通过与之结合使补体灭活，可抑制B细胞，增加T细胞，减少甲状腺自身抗体产生。

有学者认为，对于甲状腺自身抗体阳性而甲状腺功能正常的孕妇，使用泼尼松合并阿司匹林可以降低流产、早产等不良妊娠发生率。Reznikoff-Etievant[31]等人对于甲状腺自身抗体阳性的习惯性流产患者，在妊娠期前三个月使用小剂量泼尼松和阿司匹林来预防流产的再次发生，治疗成功率为84.9%，认为该治疗方法确有疗效。

TPO-Ab阳性的孕妇容易发生产后甲状腺功能障碍和永久性甲状腺功能减退。在Negro R[32]等人的研究中，对77名 TPO-Ab阳性妇女给予硒200微克 / 天，74名TPO-Ab阳性妇女给予安慰剂，81名TPO-Ab阴性年龄相仿妇女为对照组，发现给予硒治疗的组发生产后甲状腺功能减退患病率为28.6%，明显低于给予安慰剂组的48.6%(P<0.01)，并且可以降低TPO-Ab的阳性率，减低病理妊娠的发生率。但硒治疗甲状腺自身抗体阳性的有效性尚未得到充分证实，《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》中不推荐甲状腺自身抗体阳性的妊娠期妇女补硒治疗。Karanikas G[33]等人研究中也显示TPO-Ab阳性的孕妇，经硒治疗组与未经治疗组阳性率并无统计学意义。