基础胰岛素控制不佳后的优化治疗方案选择

2020-12-17肖新华

药品评价 2020年16期

肖新华

中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院内分泌科，国家卫建委内分泌重点实验室，协和转化医学中心，北京 100730

1 探知基础胰岛素控制不佳之原因

基础胰岛素通过抑制肝脏中肝糖原分解和糖异生作用而减少肝糖输出控制基础血糖［1］，但是，随着病程的进展，基础胰岛素常常不能使血糖持续达标，主要体现在餐后血糖的持续升高。真实世界研究（回顾性电子病历数据）发现，基础胰岛素治疗6～12个月后HbA1c未达标患者达70%以上；即使空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，FPG）达标，仍有近半数以上患者HbA1c不达标，多数是因为餐后血糖水平较高或者血糖波动较大［2］。西班牙的一项前瞻性、多中心、观察性研究显示，基础胰岛素+1～3种口服降糖药（Oral Antidiabetic drug，OAD）治疗FPG达标但HbA1c未达标的患者中，90%以上至少经历了一次餐后高血糖［3］。对于基础胰岛素+OAD治疗不达标的2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者，早、晚餐后高血糖是主要问题，其中早餐后血糖增幅最大，晚餐后血糖峰值最高［4］。由此可见，餐后高血糖的普遍性成为基础胰岛素+OAD治疗方案HbA1c不达标的主要掣肘。基于中国人群的前瞻性队列研究4C研究发现，校正FPG、HbA1c和2 h餐后血糖（2-hours Postprandial Plasma Glucose，2 h PPG）的相互影响后，仅2 h PPG仍然与心血管疾病、癌症和全因死亡呈显著正相关性，2 h PPG ＞11.1 mmol/L使其分别升高30%、62%、58%（与2 h PPG ＜8 mmol/L对比）。提示2 h PPG对中国人群的疾病和全因死亡率的预测价值高［5］；而且与西方人相比，东方新诊断糖尿病患者中FPG未达到糖尿病诊断标准，但口服葡萄糖耐量试验2 h PPG水平升高已达到糖尿病诊断标准［6］。因此，我国T2DM患者更应关注餐后高血糖及其危害，尽早同时控制餐后血糖和空腹血糖，才能实现血糖达标、降低病死率。

2 践行基础胰岛素后续的优化治疗方案

基础胰岛素后续优化方案的选择，应以患者临床实际需求为主要出发点，包括有效性、安全性、患者依从性、经济性等方面。基于OptumTM研究数据库，共纳入16 140名基础胰岛素治疗HbA1c ≥7%的T2DM患者，有10 425名（64.6%）患者在血糖控制不良的6个月内接受了强化治疗，52例（0.5%）添加了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（Sodium-glucose Co-transporter 2 Inhibitor，SGLT-2i）；179例（1.7%）加入或转换为预混胰岛素；233（2.2%）添加了GLP-1RA；1 085例（10.4%）增加了餐时胰岛素；8 707例（83.5%）增加了基础胰岛素剂量；169例（1.6%）通过多种药物强化治疗，其余5 715例（35.4%）患者未进行强化治疗［7］。由此可见，基础胰岛素控制不佳后续优化策略通常包括增加胰岛素剂量、添加餐时胰岛素、加用新型降糖药物以及转为预混胰岛素方案。

下面就这四种方案做一比较。

（1）增加基础胰岛素剂量：继续增加基础胰岛素剂量对血糖改善并不显著，体重与低血糖风险反而增加。Reid等［8］分析了15项随机、治疗目标的研究，发现对于基础±OAD ≥24周的T2DM患者，继续滴定增加甘精胰岛素的剂量至胰岛素剂量临界值（＞0.5、＞0.7，甚至＞1.0 IU/kg），似乎并不会进一步改善血糖控制，而且对于需要更高剂量的患者，一旦超过剂量限制（＞0.5 IU/kg），除了会体重增加（+0.02 kg vs +1.47 kg，P ＜0.001），总体低血糖风险也会增加（包括胰岛素联用口服药，4.7次/年vs 3.4次/年，P＜0.05）。因此，我国《2型糖尿病起始胰岛素后方案转换的临床指导建议》［9］指出，当基础胰岛素日剂量超过0.4～0.6 IU/kg，血糖控制仍不达标，或空腹血糖已达标，但HbA1c或餐后血糖仍高于目标值，或基础胰岛素治疗后，餐后血糖增幅≥3 mmol/L ［餐后血糖增幅（mmol/L）=餐后2 h血糖－空腹血糖］时，需调整治疗方案。此时，应考虑加强治疗对餐后高血糖的控制。

（2）加用餐时胰岛素：多项研究证实了基础-餐时胰岛素方案具有良好的疗效和安全性。但是Yavuz等［10］发现，基础-餐时胰岛素组患者剂量遗漏的可能性更高。胰岛素治疗方案的类型与剂量遗漏的总体可能性之间存在显着关联，与基础-餐时胰岛素方案相比，使用预混合胰岛素和基础胰岛素的患者在剂量遗漏方面治疗依从性更佳（P=0.04），剂量遗漏超过一天的患者中基础-餐时胰岛素方案占52%，远远高于预混胰岛素（19%）和基础胰岛素方案（29%）。

（3）加用新型降糖药物：一项研究［11］将未接受胰岛素治疗且血糖控制不佳的T2DM患者随机分为沙格列汀联合甘精胰岛素组和格列美脲联合甘精胰岛素组，治疗12周发现，两组在FPG、HbA1c降幅以及胰岛素剂量方面，低血糖发生风险方面，差异无统计学意义，但二肽基肽酶4抑制剂（Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor，DPP-4i）联合甘精胰岛素治疗组在改善血糖平均波动幅度（Mean Amplitude of Glycemic Excursions，MAGE）、日内血糖波动次数（Number of Glycemic Excursion，NGE）及降低日间血糖平均绝对差（Mean of Daily Differences，MODD）方面，显著优于格列美脲联合甘精胰岛素治疗组（P＜0.05）。提示沙格列汀联合甘精胰岛素治疗方案可有效控制血糖，改善血糖波动，在血糖控制稳定性方面优于格列美脲联合甘精胰岛素治疗方案。在二甲双胍联合胰岛素治疗血糖控制不佳的患者中，与添加α-糖苷酶抑制剂相比，添加DPP-4i后HbA1c和FPG降幅更大，组间差异分别为-2.42%（P=0.02）和-2.95 mmol/L（P=0.04），2 h PPG的降低没有显着差异（P=0.16），两组患者均未发生生化性低血糖或夜间低血糖事件［12］。提示胰岛素联合新型口服降糖药DPP-4i在疗效与安全性方面与传统OAD相似，或优于传统OAD。一项多国家多中心的随机双盲、安慰剂对照、Ⅱb期临床研究［13］发现，对比安慰剂，基础胰岛素+传统口服降糖药控制血糖不佳的T2DM患者（HbA1c 7%～10%）加SGLT-2i（10 mg、20 mg）治疗18周、78周后HbA1c ＜7.0%的患者比例未达到20%。提示基础胰岛素加用SGLT-2i对血糖改善程度有限。一项Meta分析［14］显示，与基础胰岛素联合其他降糖药物相比，基础胰岛素联合GLP-1RA可显著降低HbA1c和体重，但并未增加低血糖事件；与基础胰岛素联合餐时胰岛素相比，联合GLP-1RA可显著降低HbA1c和体重，且可减少低血糖事件。另一项Meta分析［15］显示，基础胰岛素联合GLP-1RA与基础-餐时胰岛素方案相比，两者降糖疗效相似，但前者减少体重、低血糖事件和胰岛素用量。

（4）优化成预混胰岛素治疗：相比甘精胰岛素，预混胰岛素类似物早、晚餐前各注射一针可更好地模拟生理性胰岛素分泌［16］；一项多中心随机、开放标签、目标治疗的临床试验［17］发现，使用基础胰岛素+二甲双胍±另一种OAD血糖无法控制的T2DM患者，换用预混胰岛素类似物2次/d或者3次/d后，HbA1c能进一步降低（分别为-1.6%、-1.7%）、FPG进一步降低（8.72 vs 7.54 mmol/L，8.68 vs 7.27 mmol/L），早、晚餐后血糖较基线明显下降且达到或接近目标值（11.79 vs 8.0 mmol/L；11.72 vs 8.07 mmol/L）；总体低血糖（263.5 vs 265.2次/100人/年）和夜间低血糖发生率（101.4 vs 121.0次/100人/年）均低且相似，无重度夜间低血糖事件。

与此同时，相比基础胰岛素，预混胰岛素方案联用更少种类的OADs，且节省医疗成本。日本的真实世界研究发现，基础胰岛素联合用OAD的机率远远高于其他胰岛素（预混胰岛素、速效+基础胰岛素、胰岛素强化治疗），前者人均用药3.4±1.5种药物，预混胰岛素联用OAD只有2.9±1.5种［18］。中国的一项研究［19］通过分析电子医疗记录数据库发现，与基础胰岛素+OADs治疗组相比，预混胰岛素治疗组联用OAD的种类较少，每天在抗糖尿病药物上的花费较少，平均差为-4.2元（P≤0.001）；预混胰岛素治疗组的患者就诊次数更少，总医疗费用也更低（所有P＜0.002）；总医疗费用和门诊医疗费用上的花费更少（所有P＜0.02）。国内利用由瑞士巴塞尔的结果研究中心（Center for Outcomes Research，CORE）开发出来的模型（CORE模型）结算了患者长期（30年）糖尿病治疗总成本（包括药品成本、疾病管理成本、并发症治疗成本），发现从基础胰岛素转换为预混胰岛素类似物联用二甲双胍治疗后，总成本降低了46 541元，且增加了患者预期寿命（0.345±0.245年）与质量调整生命年（0.327±0.174年）［20］。总之，预混胰岛素联用更少OAD会带来更好的合并用药安全性、经济性和更长更佳的预期寿命，利于院外长期控糖。

3 基础胰岛素控制不佳后的优化方案——预混胰岛素的临床实践

（1）时机：《2型糖尿病起始胰岛素后方案转换的临床指导建议》（2018年）［9］建议：①治疗3个月，如空腹血糖已达标，而HbA1c或餐后血糖仍高于目标值；②或基础胰岛素日剂量超过0.4～0.6 IU/kg；③或基础胰岛素治疗后，餐后血糖增幅≥3 mmol/L［餐后血糖增幅（mmol/L）=餐后2 h血糖－空腹血糖］，即基础胰岛素治疗方案无法满足治疗需求时，则需调整方案，预混胰岛素是可以选择的胰岛素方案之一。

（2）剂量换算与调整：国内指南建议，基础胰岛素转为预混胰岛素2次/d时可将日剂量等量转换，并1∶1分配于早、晚餐前，根据空腹和晚餐前血糖分别调整早、晚餐前用量。通常每3～5天调整1次，每次调整的剂量为1～4 IU。

（3）联用OAD：如果基础胰岛素已联用OAD，在换用预混胰岛素2次/d时，二甲双胍和α-糖苷酶抑制剂可继续使用；视患者个体情况决定是否继续使用噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）；不建议联用胰岛素促泌剂，可能会增加低血糖风险［9,21］。如果未曾使用OAD，也可在预混胰岛素治疗不佳时联用OAD，有减少体重、减少胰岛素用量等获益。根据大样本观察研究，在临床上证实OAD失效后的中国人群，联合预混胰岛素类似物最常用的口服降糖药有二甲双胍（63.9%）、非磺脲类促泌剂（43%）、α-糖苷酶抑制剂（14.8%）［22］。预混胰岛素联用新型降糖药物表现出了良好的疗效与安全性。随着新型降糖药物的使用越来越广泛，与预混胰岛素联用的循证证据也会逐渐增多，目前主要是联合DPP-4i西格列汀的证据。对于预混胰岛素±二甲双胍血糖控制不佳（HbA1c：7.5%～11.0%）的T2DM患者，加用安慰剂或西格列汀（100 mg，1次/d）治疗24周，结果发现，与安慰剂相比，西格列汀治疗方案更能显著降低HbA1c（降幅差值-0.43%，P＜0.001）、FPG（-5.3 mg/dL）、2 h PPG（-31.7 mg/dL，P＜0.001）水平［23］。日本的一项研究［24］发现，预混胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，联用西格列汀后（自身前后对照）发现，可以进一步改善HbA1c（-0.51%），胰岛素日剂量减少（-1.5U/d，P=0.032），且体重无明显增加。Sit2Mix研究［25］发现，西格列汀联合二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者，改用西格列汀+门冬胰岛素30（1～2次/d）或门冬胰岛素30（2次/d）治疗24周，患者血糖达标率（HbA1c ＜7.0%）进一步增加，西格列汀+门冬胰岛素30（2次/d）、门冬胰岛素30（2次/d）、西格列汀+门冬胰岛素30（1次/d）的达标率分别为59.8%、49.7%、46.5%。提示对于西格列汀和二甲双胍无法控制的2型糖尿病患者，加用门冬胰岛素30后，可进一步控制血糖，提高患者血糖达标率。