抗菌药物封管对留置中心静脉导管患儿降低导管相关血流感染发生风险的系统评价和Meta分析

王颖雯 王文超 李丹钰 康琼芳 顾 莺 季福婷 王 瑞 张玉侠 张崇凡

中心静脉导管(CVAD)种类繁多[1]，在肿瘤、先天性免疫缺陷、肠衰竭、PICU、NICU人群的疾病救治中扮演极其重要的角色[2-4]，如用于频繁采集血标本，输注细胞毒性药物、肠外营养液、抗生素、血制品及其他静脉药物。正是因此，也成为上述人群中一些潜在致死性并发症的影响因素，其中最主要的即中心静脉导管相关性血流感染[5]。文献报道，儿科人群导管相关性血流感染的发生密度随着诊断标准和人口学特征不同呈现很大跨度[(0.2～49)/1 000导管日][6, 7]。危重患儿和需长期留置CVAD的患儿中，预防和治疗导管相关性血流感染仍是亟待解决的问题。抗菌药物封管是一项新的、正在探索应用前景的预防治疗导管相关性血流感染的措施。2008年后发表了以新生儿和儿童为对象的抗生素或其他抗菌药物预防和治疗导管相关性血流感染的系统评价和Meta分析，结果不一致[6, 8-10]。

本文基于抗菌药物封管技术，再对儿科人群导管相关性血流感染行系统评价和Meta分析，期望提供当前最好证据体。

1 方法

1.1 相关定义

1.1.1 CVAD[1]头端位于上腔或下腔静脉的导管装置的总称，在儿科人群中包括：①脐导管(UVC)，导管通过脐带静脉置入，仅在出生后的有限时间内留置(导管尖端靠近中心位置)；②非隧道式输液装置(NTCVAD)，也称为急性、短期或经皮植入装置，导管长度5～15 cm，经由皮肤穿刺置入颈内静脉、锁骨下静脉或股静脉；③经外周静脉置入中心静脉导管(PICC)，婴儿可通过头皮或下肢静脉置入导管，导管头端位于上腔静脉，幼儿以上儿童通过上肢静脉或颈部置入导管；④ 隧道式输液装置(TCVAD)，中心静脉装置中的导管带有“袖套”的部分位于皮下隧道，通过皮下组织固定导管确保导管安全性(皮肤穿刺处和进入静脉部位被皮下隧道分开)；⑤完全植入式静脉输液港(TIVD)，置入胸部或腹壁的皮下组织，有可以注射或抽吸的内置的港体，通过1根导管将其与胸部或腹股沟区域的深部静脉相连。

1.1.2 CVAD适用人群 ①需要长期静脉给药；②需要持续输注药物；③外周静脉置管困难；④频繁采血；⑤血液透析; ⑥血液离心治疗。

1.1.3 血液感染或导管相关血流感染 符合以下3个定义中的任意1个中的可能、疑似和确定感染。(1)CLABSI(Central line associated blood stream infection)，CVAD置管48 h后，满足以下2项之一。①1组或多组血培养阳性，病原菌包括肠杆菌科或其他革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌，且血培养阳性结果不能用其他部位的感染解释。②至少2组血培养阳性，病原菌为常见的皮肤污染菌，包括凝固酶阴性葡萄球菌、草绿色链球菌、丙酸杆菌属、芽孢杆菌属或微球菌属，以及临床征象满足体温>38 °C、寒战和/或低血压。(2)CRBSI(Catheter related blood stream infec-tion)，需同时满足以下3项。①CVAD装置和外周静脉抽血培养获得≥1种阳性结果，并有感染的临床表现(如发热、寒战和/或低血压)。②除导管外没有明显的血流感染源。③实验室检查支持：半定量(每导管段15 CFU/导管片段或皿)或定量(每导管段10 CFU·mL-1)导管培养阳性，即从导管段和外周血培养中分离出相同种类的菌群；同时定量培养血液，导管∶外周血比值>5∶1(CFU·mL-1)；或报告血培养阳性的时间不同(通过CVAD的血液培养阳性比同时抽取的外周血培养早2 h)[11]。(3)BSI(Blood stream infection)：外周和/或中心静脉血培养阳性，有或没有可识别的主要感染部位。

1.1.4 早期拔管 因反复持续的血液感染而并非治疗结束或机械性因素(堵管、损坏、渗漏等)拔除导管[12]。

1.1.5 管腔内细菌定植 导管头端半定量培养阳性(Marki半定量法>15 CFU·mL-1或定量法>100 CFU/导管片段或皿)，不伴有临床感染的征象[13]。

1.1.6 导管堵塞 冲管有阻力，且无法抽出回血。

1.1.7 导管损坏 因物理因素导致的导管完整性受损，如导管断裂、渗漏。

1.1.8 导管相关血流感染发生密度 (留置CVAD发生导管相关血流感染的事件数/总的CVAD日数)×1 000‰。

1.1.9 抗菌药物封管 ①以预防或治疗导管相关血流感染为目的的封管；②含有超治疗浓度的抗生素、乙醇、牛磺罗定、柠檬酸、亚甲基蓝、夫西地酸和乙二胺四乙酸(EDTA) ；③上述药物单纯或组合使用。

1.2 PICOS的构建

1.2.1 研究对象(P) 住院、门诊和居家CVAD的儿科适用人群(见本文1.1.2部分)，除外血液透析和血液离心治疗人群。

1.2.2 干预组措施(I) ①预防：抗菌药物封管；②治疗：抗菌药物封管和/或系统静脉抗生素治疗。

1.2.3 对照组措施(C) ①预防：使用肝素或生理盐水；②治疗：非抗菌药物封管和/或系统静脉抗生素治疗。

1.2.4 结局(O) ①主要结局指标：疑似、可能和确定的导管相关血流感染发生密度；②次要结局指标：早期拔管，细菌定植，导管堵塞、损坏和不良事件。

1.2.5 研究类型(S) RCT和非RCT。

1.3 文献检索策略

1.3.1 检索数据库 英文数据库：PubMed、Ovid-EMBASE、Web of science 、Cochrane 图书馆临床对照试验资料库；中文数据库：中国生物医学文献服务系统(CBM)。

1.3.2 检索起止时间 建库至2020年9月24日。

1.3.3 英文检索式 以Web of science为例。

①抗菌药物封管：ethanol lock OR citrate lock OR hydrochloric acid lock OR taurolidine lock OR taurolock OR urokinase OR lock solution OR flush solution OR flush OR flushing OR flush*OR antibiotic OR antibiotics OR antibiotic* OR lock OR locks OR locking OR lock* OR lock therapy OR lock treatment OR lock regimen OR lock technique OR antibiotic lock OR antibiotic locks OR antibiotic-lock OR antibiotic-locks OR antibiotic locking OR antibiotic-locking OR antibiotic lock treatment OR ALT

②中心静脉导管：central venous catheter OR central venous catheters OR central venous catheter* OR CVCs OR catheter-related infections OR catheter related complications OR broviac OR port-a-cath OR port a cath OR implantable port OR implantable ports OR implantable catheter OR implantable catheters OR totally implantable access port OR totally implantable access ports OR Implantable Catheters OR Implantable Catheter OR Vascular Access Ports OR Vascular Access Port OR TIAP OR TIAPs OR hickman OR catheterization central venous OR tunnelled central venous catheter OR TCVC OR catheterization central venous OR peripherally inserted central Catheter OR picc OR central venous line OR central venous device OR central venous access device OR CVAD OR CVC OR Indwelling Catheter OR Indwelling Catheters OR In-Dwelling Catheters OR In Dwelling Catheters OR In-Dwelling Catheter OR Venous Reservoirs OR Venous Reservoir

③导管感染：sepsis OR bacteremia OR bacteremias OR bacteraemia OR infection OR infections OR line infection OR line infections OR bloodstream infection OR bloodstream infections OR infectious diseases OR Pyemia OR Pyemias OR Pyohemia OR Pyohemias OR Pyaemia OR Pyaemias OR Septicemia OR Septicemias OR Septicaemia OR Septicaemias OR Severe Sepsis OR catheter-related bloodstream infection OR catheter-related bloodstream infections OR CRBSI OR CRBSIs OR catheter-related bacteremia OR catheter-related bacteremias OR catheter-related bacteraemia OR catheter-related bacteraemias OR BSI OR CABSI OR CABSIs OR catheter associated bloodstream infection OR catheter-associated bloodstream infections OR catheter-related infections OR catheter related complications

④儿童：infant OR infan* OR newborn OR newborn* OR newborn* OR baby OR baby* OR babies OR neonat* OR perinat* OR postnat* OR child OR child* OR schoolchild* OR schoolchild OR school child OR school child* OR kid OR kids OR toddler* OR adolescent OR adoles* OR teen* OR pediatrics OR pediatric* OR pediatric* OR peadiatric*

#① AND #② AND #③ AND #④

1.3.4 中文检索式 以CBM为例。

("新生儿" OR "儿童" OR "患儿" OR "学龄期" OR "幼儿" OR "婴儿" OR "青少年") AND ("中心静脉导管" OR "中心静脉置管" OR "PICC" OR "经外周静脉置管中心静脉导管" OR "静脉输液港" OR "PORT") AND ("抗生素封管" OR "乙醇封管" OR "乙醇封管" OR "盐酸封管" OR "尿激酶封管") AND ("中心静脉导管相关性血流感染" OR "中心静脉导管感染")

1.3.5 其他文献来源 阅读纳入文献的参考文献，符合本文纳入标准的文献亦进入系统评价和Meta分析。

1.4 文献筛选原则 由王颖雯和李丹钰完成。初筛：阅读题目和摘要，排除与主题、研究类型和纳入人群不相符的文献。二筛：阅读全文，排除文献①与主题、研究类型和纳入人群不相符；②仅表述采用封管液封管，但无干预组和对照组药物的描述；③不能从文献中提取和导出CLABSI/CRBSI/BSI发生密度；④纳入人群包括成人和儿童，但无法提取儿童数据。

1.5 资料提取 由王颖雯提取，王文超审核。提取文题，第一作者，发表年份，国家，研究的纳入和排除标准，研究场所，研究对象的基本特征，干预组和对照组药物名称、剂量、用法等，结局指标。

1.6 文献偏倚风险评价 由王颖雯评价，张崇凡审核。采用ROB 2.0行偏倚风险评价[14]，非RCT采用ROBINS-I行偏倚风险评价[15]。

1.7 GRADE证据评价 RCT研究起始为高质量证据，非RCT为低质量证据，分别从局限性、不一致性、间接性、精确性和发表偏倚行降级因素考量。分为无(不降级)、严重(降1级)、非常严重(降2级)、极严重(降3级)。降级判断由张崇凡完成。

1.8 统计学方法 采用Revman 5.4 软件完成提取数据的Meta整合，各效应量均以95%CI表示。对纳入文献行异质性检验，I2≤50%，用固定效应模型；I2>50%，亚组文献数量≥5例，用随机效应模型；I2>50%，但亚组文献数量<5例，仍采用固定效应模型。计数资料采用相对危险度(RR)作为统计分析的效应量。采用漏斗图法(Stata 15.1)检验发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 图1显示，中英文数据库中共检索到1 865篇文献，其他文献来源36篇，经过筛选最终30篇文献进入本文分析。

2.2 纳入文献的特征 表1显示，以干预开始时点有无明确的导管相关性血流感染分为预防(29篇)[16-44]和治疗(1篇)[45]。美洲15篇(美国13篇)，欧洲12篇，亚洲2篇，非洲1篇。多中心3篇，单中心27篇。RCT 16篇(注册RCT 3篇)，随机和非随机自身前后对照试验分别为1和8篇，历史对照研究5篇。研究人群为肠衰竭患儿9篇，肿瘤患儿13篇，PICU和/或NICU人群4篇，肿瘤和肠衰竭人群1篇，外科术后1篇，自定义高危易感导管相关血流感染人群1篇，原发或继发免疫功能不全者1篇。主要结局指标：CLABSI 11篇，其中牛磺罗定3篇，尿激酶1篇，乙醇5篇，抗生素2篇；CRBSI 12篇，其中牛磺罗定4篇，尿激酶1篇，乙醇4篇，抗生素3篇；BSI 6篇，其中牛磺罗定1篇，尿激酶1篇，乙醇1篇，抗生素2篇，盐酸1篇；BSI和CLABSI 1篇，为抗生素封管。

图1 文献纳入和排除流程图

表1 纳入文献的一般特征

续表1 文献国家研究类型研究人群主要结局指标1)对照组措施2)干预组措施2)CLABSI事件数(例/1 000导管日)对照组干预组不良反应3)1995[39]美国RCT肿瘤a1004) 肝素盐水25 μg·mL-1万古霉素及1004) 肝素盐水3/4 7806/4 378NR2010[40]埃及RCTNICUc104) 肝素盐水,每天2次含阿米卡星(1.5 mg·mL-1)的肝素盐水12/6524/1 111h2005[41]英国RCTNICUc104) 肝素盐水25 μg·mL-1万古霉素+104) 肝素盐水,保留20～60 min13/7302/860h,i2000[42]美国RCT免疫功能不全b104) 肝素盐水25 μg·mL-1万古霉素+104) 肝素盐水31/18 0453/8 059无1990[43]美国RCT肿瘤a104) 肝素盐水25 μg·mL-1万古霉素+104) 肝素盐水6/6 3031/4 792NR1996[44]美国RCT肿瘤c1004) 肝素盐水25 μg·mL-1万古霉素+25 μg ·mL-1阿米卡星+1004) 肝素盐水3/10 0332/9 841NR2013[45]丹麦历史对照肿瘤a系统抗生素2.5 mmol·L-1盐酸,10 min后抽出,20 min/次,共3次;1～2 d后重复1次29/4 85236/7 156无

乙醇封管10篇：2篇RCT，7篇非随机自身前后对照研究，1篇历史对照研究；1篇多中心研究，9篇单中心研究；肠衰竭患儿8篇，PICU和/或NICU 1篇，肿瘤患儿1篇。牛磺罗定封管8篇：4篇RCT，1篇非随机自身前后对照研究，1篇随机自身前后对照研究，2篇历史对照研究；均为单中心研究；肿瘤患儿4篇，肠衰竭患儿1篇，自定义高危易感导管相关血流感染患儿1篇，手术患儿1篇，肿瘤和肠衰竭合并1篇。尿激酶封管3篇：2篇RCT，1篇历史对照研究；2篇单中心研究，1篇多中心研究；均为肿瘤患儿。抗生素封管8篇：均为RCT；单中心研究7篇，多中心研究1篇；NICU 3篇，肿瘤患儿4篇，原发或继发免疫功能不全1篇。盐酸封管1篇，为单中心肿瘤患儿的历史对照研究，干预时曾经历导管相关血流感染。

9篇报告了早期拔管的发生率，其中牛磺罗定封管6篇，尿激酶2篇，盐酸封管1篇。6篇文献报告了导管细菌定植的发生率，其中牛磺罗定封管5篇，抗生素封管1篇。7篇报告了导管损坏的发生密度，其中1篇来自牛磺罗定封管，6篇来自乙醇封管；11篇报告了导管堵塞的发生密度，7篇来自乙醇封管，3篇来自牛磺罗定封管，1篇来自抗生素封管；1篇报告了2例牛磺罗定封管导管堵塞事件。

2.3 文献质量评价 表2显示，17篇RCT(包括1篇随机自身前后对照研究)均为高偏倚风险。表3显示，13篇非RCT中，2篇为高偏倚风险，11篇为极高偏倚风险。

2.4 文献发表偏倚评价 图2A显示，轮廓线漏斗图总体不对称，30篇文献中22篇分布在差异有统计学意义区域，且方向一致,Begg’TestP=0.318, Egger’s TestP=0.003，提示可能存在偏倚；图2B显示牛磺罗定轮廓线漏斗图，8篇文献中7篇分布在差异有统计学意义区域，且方向一致，不对称可能由其他原因引起，而非全由发表偏倚所致；图2C显示乙醇轮廓线漏斗图， 10篇文献均分布在差异有统计学意义区域，且方向一致，说明文献均阳性结果，不对称可能由其他原因引起而全非发表偏倚所致。图2D显示抗生素轮廓线漏斗图，8篇文献中5篇分布在差异有统计学意义区域，且方向一致，说明文献均阳性结果，不对称可能由其他原因引起而非全由发表偏倚所致。

2.5 主要结局指标Meta分析

2.5.1 封管液总体预防导管相关血流感染的发生密度 图3显示，基于29 篇文献的汇总，I2=75%，随机效应模型，封管液(乙醇、牛磺罗定、尿激酶和抗生素)RR=0.32(95%图3显示，基于8篇牛磺罗定封管液预防导管相关血流感染的发生密度，随机效应模型，RR=0.23(95%CI：0.12～0.42)，差异有统计学意义(P<0.01)，I2=72%。表4显示，以应用人群行亚组分析，肿瘤患儿4篇，固定效应模型，RR=0.49(95%CI：0.32～0.75)，差异有统计学意义(P<0.01)，I2=60%; 其他(肠衰竭、高危易感CLABSI、手术等)人群4篇，固定效应模型，RR=0.17(95%CI：0.11～0.24)，差异有统计学意义(P<0.01)，I2=1%。以研究类型行亚组分析，RCT(随机对照试验4篇，随机自身前后对照试验1篇)5篇，固定效应模型，RR=0.22(95%CI：0.12～0.43)，差异有统计学意义(P<0.01)，I2=0; 非RCT 3篇(历史对照和非随机自身前后对照试验)3篇，固定效应模型，RR=0.27(95%CI：0.20～0.37)，差异有统计学意义(P<0.01)，I2=88%。临床异质性可能来源于非RCT。

表2 ROB 2.0评价RCT文献偏倚风险

表3 ROBINS-I评价非RCT文献偏倚风险

图3显示，基于10篇乙醇封管液预防导管相关血流感染的发生密度，随机效应模型，RR=0.31(95%CI：0.22～0.43)，差异有统计学意义(P<0.01)；I2=57%。表4显示，以应用人群行亚组分析，肠衰竭患儿8篇，均为非RCT(自身前后对照和历史对照研究，均为居家封管)，随机效应模型，RR=0.28(95%CI：0.18～0.42)，差异有统计学意义(P<0.01)，I2=63%;肿瘤、NICU/PICU等人群2篇，固定效应模型，RR=0.48(95%CI：0.28～0.84)，差异有统计学意义(P=0.01)，I2=0。临床异质性可能来源于肠衰竭人群。

图2 发表偏倚轮廓线漏斗图

图3 不同封管液对预防CLABSI/CRBSI/BSI发生密度的影响

图3显示，基于8篇RCT抗生素封管液预防导管相关血流感染的发生密度，随机效应模型，RR=0.38(95%CI：0.18～0.82)，差异有统计学意义(P=0.01)，I2=77%。表4显示，以应用人群行亚组分析，肿瘤或免疫抑制人群5篇，固定效应模型，RR=0.86(95%CI：0.65～1.13)，差异无统计学意义(P=0.17)，I2=57%; NICU人群3篇，固定效应模型，RR=0.20(95%CI：0.09～0.41)，差异有统计学意义(P<0.01)，I2=0。以应用抗生素种类行亚组分析，万古霉素5篇，固定效应模型，RR=0.87(95%CI：0.63～1.19)，差异无统计学意义(P=0.38)，I2=72%; 其他抗生素(依地酸+米诺环素、夫西地酸和阿米卡星)3篇，固定效应模型，RR=0.47(95%CI：0.30～0.74)，差异有统计学意义(P<0.01)，I2=55%。临床异质性可能来源于肿瘤和免疫抑制人群、万古霉素。

表4 不同抗菌药物预防导管相关血流感染的发生密度亚组分析

图3显示，基于2篇RCT和1篇历史对照研究的尿激酶封管液预防导管相关血流感染的发生密度，随机效应模型，RR=0.71(95%CI：0.53～0.95)，I2=0。

2.5.2 抗生素封管液治疗导管相关血流感染 仅有1篇非RCT以盐酸封管治疗导管相关血流感染，干预组使用2.5 mmol·L-1盐酸0.5 mL，保留10 min后抽出，每20 min 1次，共3次，1～2 d后重复1次，对照组系统使用静脉抗生素， RR=0.84(95%CI：0.52～1.37)，两组差异无统计学意义(P=0.49)。

2.6 次要结局指标Meta分析 见表5。

2.6.1 早期拔管 9篇文献报告了采用抗菌药物封管后发生早期拔管的事件。8篇预防，1篇治疗；6篇牛磺罗定封管，2篇尿激酶封管，1篇盐酸封管。随机效应模型，OR=0.37(95%CI：0.13～1.04)，I2=68%，P=0.06。

2.6.2 导管细菌定植 6篇报告了采用抗菌药物封管后对导管细菌定植的影响，5篇牛磺罗定封管，1篇抗生素封管，随机效应模型，OR=0.37(95%CI：0.21～ 0.65)，I2=9%，P<0.01。

2.6.3 导管损坏 7篇报告了采用抗菌药物封管后发生了导管损坏，1篇牛磺罗定封管，6篇乙醇封管，随机效应模型，RR=1.18(95%CI：0.35～3.95)，I2=59%，P=0.79。

2.6.4 导管堵塞 11篇报告了采用抗菌药物封管前后导管堵塞，乙醇封管7篇，牛磺罗定封管3篇，抗生素封管1篇，RR=1.04(0.74～1.45)，P=0.84，I2=31%。1篇报告了采用牛磺罗定封管后发生2例导管堵塞事件。

表5 不同抗菌药物封管技术预防导管相关血流感染的发生密度次要结局指标分析

2.7 不良反应 6篇报告了在使用抗菌药物封管后出现不良反应。2篇报告了牛磺罗定的不良反应，1篇报告味觉异常但未报告例数；1篇(35例)报告味觉异常2例，胸部和颈部不适1例、口周感觉障碍1例、呕吐1例、恶心2例，其中3例导致终止试验。2篇报告了乙醇封管的不良反应，恶心、味觉改变、头晕、脸红，未报告例数。2篇报告了抗生素封管的不良反应，干预组(26/85,30.1%)和对照组(13/62,21.0%)低血糖发生率差异无统计学意义(P=0.19)。

2.8 GRADE证据评价 表6显示，抗菌药物、乙醇、牛磺罗定、抗生素和尿激酶封管文献存在非常严重的局限性，RCT 占17篇且为高偏倚风险，非RCT 13篇中的11篇为极高偏倚风险；抗菌药物封管存在极严重不一致性，体现在纳入的研究人群不同(地域和疾病种类)、干预组的抗菌药物不同、封管液保留的时间和频率不同；乙醇和牛磺罗定封管存在非常严重不一致性，体现在纳入的研究人群不同(地域和疾病种类)、封管液保留的时间和频率不同；抗生素封管存在非常严重不一致性，体现在纳入的研究人群不同(地域和疾病种类)、抗生素的种类不同；6篇以BSI为导管相关血液感染结局的文献分别是乙醇(1篇)、牛磺罗定(1篇)、抗生素(3篇)和尿激酶(1篇)存在严重间接性；牛磺罗定和抗生素存在严重的不精确性，抗菌药物、乙醇、牛磺罗定和抗生素存在发表偏倚。

表6 不同抗菌药物封管技术预防导管相关血流感染的发生风险密度证据概要表

3 讨论

在儿科人群中，预防CLABSI是近年持续关注的热点，王文超等[46]研究发现儿科患者因其专科特殊性，致使其发生CLABSI的影响因素也具有多样性。康琼芳等[47]研究表明标准集束化策略可有效降低儿科患者CLABSI。本文系统评价了儿科抗菌药物封管的文献，其中基于29 篇[16-44]采用牛磺罗定、乙醇、抗生素和尿激酶封管，较对照组非抗菌药物封管(肝素或生理盐水)可以降低68%导管相关血流感染；且这种效应大小在使用不同抗菌药物、不同封管方案的文献、不同纳入人群体中相对一致，牛磺罗定封管可降低77%、乙醇封管可降低69%、抗生素封管可降低62%、尿激酶封管可降低29%导管相关血流感染。说明对高危人群采用抗菌药物封管是有作用的，可实现将高浓度药物封管在导管中，同时不会使机体系统暴露于高浓度药物中。早前，抗生素锁定治疗就被推荐用于儿童以联合全身抗生素治疗挽救CVAD[48]。

应当客观评价采用不同抗菌药物可降低68%的导管相关血流感染发生的结论。①导管相关血流感染的概念表述较为宽泛，确诊相对困难，在29篇预防导管相关血流感染发生的汇总中发现，主要结局指标表述BSI 6篇 ,CLABSI 11篇， CRBSI 12篇， BSI和CLABSI 1篇，可能导致了实际发生的导管相关血流感染数小于报告数据，使得抗菌药物封管的效果被过分夸大。②在预防导管相关血流感染发生的29篇文献中，GRADE证据评价显示，局限性存在非常严重缺陷，57%的文献为RCT(17篇)， 12篇非RCT中自身前后对照研究8篇[21, 27, 31-36]、历史对照研究4篇，且这些文献质量极低；29篇文献的不一致性体现在如下几个方面，纳入的研究人群包括：肠衰竭、PICU和/或NICU、肿瘤、手术、原发或继发免疫功能不全患儿和自定义的高危儿，干预组的抗菌药物不同，封管液保留的时间和频率不同；间接性方面，由于导管相关血流感染中包括了血流感染，29篇文献存在明显的发表偏倚，存在阴性结果数据未发表的可能性。

抗生素封管液封管可降低62%的导管相关血流感染发生，纳入的8篇RCT均为高偏倚风险，主要体现在随机化过程、对失访数据的处理和选择性报告。不一致性主要体现在肿瘤和免疫抑制人群，抗生素包括万古霉素、依地酸+米诺环素、夫西地酸和阿米卡星，尽管行万古霉素和其他抗生素亚组分析，依然存在较大的异质性。

牛磺罗定封管液封管可降低77%的导管相关血流感染发生，5篇RCT和2篇历史对照研究均为高偏倚风险，1篇自身对照研究为极高偏倚风险，RCT主要体现在随机化过程、对失访数据的处理和可能的选择性报告，总体偏倚风险高。不一致性主要体现在除外肿瘤患儿的其他人群，尽管分别对研究人群和研究类型行亚组分析，依然存在较大的异质性。

乙醇封管液封管可降低69%的导管相关血流感染发生， 纳入的2篇RCT均为高偏倚风险；7篇自身对照研究和1篇历史对照研究均为极高偏倚风险，RCT主要体现在随机化过程，总体偏倚风险高，不一致性主要体现在肠衰竭人群和非RCT研究，尽管分别对研究人群和研究类型行亚组分析，依然存在较大的异质性。

尿激酶封管液封管可降低29%的导管相关血流感染发生，2篇RCT和1篇历史对照研究均为高偏倚风险，随机化过程和选择性报告结局，虽然统计学没有异质性。

次要结局指标中，抗菌药物封管可降低63%的早期拔管；降低63%的细菌定植；单就早期拔管和细菌定植而言，抗菌药物封管显现出极大的优势，不可忽视使用抗菌药物封管在一定程度上增加了导管损坏和堵管的风险。在有限的文献报道中，发现抗菌药物封管可增加18%的导管损坏的风险，增加4%导管堵塞风险。相比对照组，抗菌药物封管治疗的不良事件更常见，尽管这种差异无统计学意义。

总体而言，采用不同封管液可降低68%的导管相关血流感染发生，不同抗菌药物封管液的预防效果差异明显，从好到差依次是牛磺罗定、乙醇、抗生素和尿激酶。但是，抗菌药物封管的效果可能被过分夸大了，体现在：①导管相关血流感染的概念较为宽泛，特别是包括了BSI；②不同文献导管相关血流感染诊断中包括可能、疑似和确定感染；③不同抗菌药物封管液的预防人群包括了导管相关血流感染高风险和低风险人群；④发表偏倚非常明显，存在不同抗菌药物封管液的预防阴性结果未发表的可能性；⑤总体文献质量极低。对本文结论信心不足，进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度。