超几何-正态模型在稀疏二分类数据Meta分析中的应用及R软件实现

张天嵩

本文介绍Stijnen等[1]提出的超几何-正态模型(hypergeometric-normal model，HNM)，并实例说明采用R软件拟合该模型的具体方法和步骤。

1 方法

1.1 研究数据 数据来源于一项Meta分析[2]，该研究主要观察β受体阻滞剂对充血性心力衰竭的干预作用，本研究选择测量结局为病死率的相关数据，表1显示，纳入的22个研究中，有2个单零研究、5个双零研究，共含有7个变量。

1.2 模型与方法[1]假设纳入Meta分析第i(i=1,2,…,N)个研究第k(k=0,1)个臂的事件发生人数和总人数分别为rik和nik，每个臂的事件发生率为pik，单个研究的真实值为θi，估计值为yi，估计值的标准误为Si，研究间真实效应变异为τ2，总的合并效应为θ，则经典的正态-正态模型有2层，第1层为抽样模型，又称为研究内模型，假定yi服从未知均值θi和已知标准误Si的正态分布:yi～N(θi,Si2)；第2层为参数模型，也称为研究间模型，假定θi服从正态分布：θi～N(θ,τ2)。如果选取OR的对数尺度为效应量，

如果四格表中有1个数据为0，则无法计算标准误。一般情况下每个格子加0.5进行连续性校正，但合并结果可能产生偏倚。因此，为避免近似正态研究内似然的潜在问题，Stijnen等[1]建议用给定研究中事件总数ri=ri0+ri1的精确条件似然如非中心超几何分布来代替它：

与参数模型合称为HNM。该模型实质上是条件Logistic回归混合效应模型，在计算方面比较困难，可以采用SAS软件的NLMIXED程序、R软件的meta包及metafor包等实现。

表1 β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭的

1.3 模型拟合 重新分析Beophy等[2]研究的数据，选取OR为效应指标，采用R4.0.0软件的meta包(version 4.14-0)中的metabin()函数以确切似然法拟合HNM。

需注意，metabin()函数在默认设置下，不显示双零研究等单个研究的效应量点估计及95%CI，可以通过设置“allstudies=TRUE”参数将双零研究进行连续性校正，再计算单个研究结果；以print()函数打印主要合并结果，并通过forest()函数绘制森林图，具体过程如表2所示。

表2 拟合模型过程及简要解释

2 结果

meta包metabin()函数拟合HNM，针对研究间异质性检验提供了2种方法，结果分别为，Wald检验Q统计量为54.1，相应P< 0.001；似然比检验Q统计量为59.69，相应P< 0.001。研究间异质性方差为0.188 9，方差的标准差为0.434 6；I2统计量为62.6%；H统计量为1.63。

主要合并结果如图1所示，固定效应模型和随机效应模型OR及95%CI分别为0.49(0.42～0.56)、0.54(0.39～0.75)。

图1 森林图

3 讨论

在医学领域内，Meta分析中涉及稀疏二分类数据的现象十分常见，如一项对500篇Cochrane系统评价随机抽样调查的研究表明，有30%的系统评价中至少有1个研究1个臂的事件发生数为0[3]。针对稀疏二分类数据Meta分析， Peto法、Mantel-Haenszel法等一般经典方法是对单零研究进行连续性校正(如对四格表数据每个格子的数据各加0.5)，而将双零研究排除在外不进行合并；Logistic 回归虽然不需要对单零研究进行连续性校正，但将双零研究除外不纳入分析。无论是连续性校正还是除外双零研究，必然导致合并结果偏倚[1，4]。因此，涌现了一批新的模型和方法[4]，如二项式-正态层次模型(BNHM)、贝塔-二项式模型(BBM)和HBM等，介绍相关软件实现的文献相继发表[5-8]，为合并稀疏二分类数据提供了更为合理的分析策略。

Stijnen等[1]提出一种基于广义线性混合效应模型(GLMM)框架下确切研究内似然模型(EWLM)，包括二项式-正态模型(BNM)和HNM等，并给出SAS软件NLMIXED程序拟合模型的代码，吴敏等[5]将该模型在国内进行了介绍，并补充了MIXED和NLMIXED等程序的相关代码，但SAS软件租赁费用昂贵，且需要使用者掌握一定的编程技术，因此限制了其使用和推广。基于软件可得性及模型拟合简易性等方面考虑，推荐使用R软件。R软件中meta、metafor等核心Meta分析包均可以拟合HNM，其中meta包中的metabin()函数内部调用metafor包的rma.glmm()函数，因此，2个包获得结果完全一致，本文结果与原文采用的贝叶斯层次随机效应Meta分析模型获得的结果0.65(0.53～0.80)相近[2]。

需要注意的是，用于罕见事件 Meta 分析的不同模型和方法可能导致不同结论，且数据越稀疏，不同方法结果间差异越大。因此，笔者建议系统评价员在制定系统评价/Meta分析计划时就应考虑，如果遇到稀有数据时，应选择多种分析方法进行敏感性分析，以确定结果是否稳健[6]。