幽门螺杆菌感染与胃外疾病研究进展

张华洋综述 刘琦审校

幽门螺杆菌(helicobacter pylofi，Hp)是人类常见的致病菌之一，在人群中有较高的感染率。自1983年Marshall和Warren在微氧条件下首次从人体的胃黏膜活体标本中找到幽门螺杆菌，Hp感染一直是国内外学者研究的热点。近年来，随着对Hp的进一步研究，越来越多的临床研究表明，Hp感染还在许多胃肠外疾病(包括心脑血管疾病、血液系统疾病、皮肤疾病、神经系统疾病等)的发生、发展中起着一定的作用。

1 幽门螺杆菌感染与心血管疾病

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)由于血管内皮功能障碍与血管壁同时重建相关，伴随着血压升高，局部炎性状态和血液凝固;均趋向于动脉粥样硬化斑块形成，这些斑块不稳定且容易破裂。近期研究发现，合并幽门螺杆菌感染可能是导致冠心病患者斑块稳定性下降、脂质代谢紊乱加剧、炎性反应加重的重要因素之一[1]。有学者认为幽门螺杆菌感染引起的慢性炎性反应是冠心病的危险因素之一，幽门螺杆菌在冠心病发病机制中的特殊作用被认为与其触发持续的慢性炎性状态有关，该状态在胃上皮细胞内存在，但也可引起全身性炎性反应，但其炎性反应的机制暂不清楚[2-3]。Hp特异性抗体(Hp-Ab)、 抗Hp-CagA抗体(抗 Hp-CagA-Ab)是反映Hp感染是否存在及严重程度的有效抗体，近期一项病例对照研究中[4]，以冠心病患者119例作为冠心病组、健康体检者 100例作为正常对照组，发现冠心病组血清中Hp-IgG、抗Hp-CagA-IgG的含量均高于正常对照组，说明幽门螺杆菌感染导致冠心病发病风险增加，且具体含量与冠脉病变存在密切相关，另有研究发现[5]，HP感染者患冠心病风险明显增加，HP阳性患者冠心病风险为HP阴性患者的2.8倍，HP(+)CagA-IgG(-)患者冠心病风险为HP阴性患者的2.5倍，而HP(+) CagA-IgG(+)冠心病风险为HP阴性患者的3.3倍。

2 幽门螺杆菌感染与血液系统疾病

2.1 幽门螺杆菌感染与缺铁性贫血(IDA) 缺铁性贫血与幽门螺杆菌感染有关。幽门螺杆菌感染治疗指南表明，在幽门螺杆菌感染合并缺铁性贫血病例中应该根除幽门螺杆菌感染[6]。幽门螺杆菌感染导致缺铁性贫血的机制尚不清楚，部分国内外学者认为，幽门螺杆菌感染引发缺铁性贫血可能与幽门螺杆菌降低人体内维生素C浓度、引起胃上皮凋亡而影响铁吸收有关。Xu等[7]证明Hp感染使胃和十二指肠黏膜上皮溃疡、糜烂及功能紊乱，引起铁和含铁蛋白从胃和十二指肠黏膜中流失。 Hershko等[8]证实64%～75%的IDA和幽门螺杆菌感染患者在根除幽门螺杆菌后IDA完全消失。一项Meta分析指出，幽门螺杆菌根除治疗加铁治疗与单纯铁治疗比较，疗效更好[9]。

2.2 幽门螺杆菌感染与特发性血小板减少性紫癜(ITP) 特发性血小板减少性紫癜是一种自身免疫性疾病，其特征是在没有其他原因的情况下出现孤立性血小板减少症。王旭萍等[10]通过临床研究发现，ITP患者根除幽门螺杆菌可使血小板计数增加，且根除成功率影响ITP患者血小板计数。而Sheema等[11]也有相似的研究结果。研究发现[12]，ITP患者幽门螺杆菌感染率为62.5%，健康对照组幽门螺杆菌感染率为38.3%，ITP组幽门螺杆菌阳性率远高于对照组；而治疗组25 例患者中治疗有效22 例，对照组25 例患者中治疗有效16 例；且对照组复发率52%，治疗组复发率20%，表明幽门螺杆菌的根除对ITP的治疗和长期预后都有一定帮助。有关幽门螺杆菌感染导致ITP的致病机制尚未阐明，但根除幽门螺杆菌为ITP患者的治疗提供了一个全新的治疗方案。

3 幽门螺杆菌感染与皮肤疾病

3.1 幽门螺杆菌感染与酒渣鼻 酒渣鼻又称红斑痤疮，是与幽门螺杆菌感染最为相关的皮肤病之一。它是一种慢性面部皮炎，表现为红斑和皮肤病变，其特征是大量扩张的红色浅表毛细血管，称为毛细血管扩张，其病因尚不清楚。Gravina 等[13]在48.9%的酒渣鼻患者中证实了幽门螺杆菌感染，而对照组中只有26.7%的患者感染幽门螺旋杆菌；且96.9%的患者在成功根除幽门螺杆菌后，红斑痤疮皮肤病变部分或完全消退。

3.2 幽门螺杆菌感染与慢性荨麻疹 慢性荨麻疹是指由各种因素致使皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎性充血与组织内水肿，病程超过6周者称为慢性荨麻疹。病因常不确定。临床表现为不定时地在躯干、面部或四肢发生风团和斑块。发作从每日数次到数日一次不等。陈用军等[14]证实，根除HP可提高慢性荨麻疹的治疗效果并减少复发。陈立勇等[15]的研究结果表明，慢性荨麻疹患者的幽门螺杆菌感染率明显高于健康人群。杨静等[16]的研究发现，慢性荨麻疹发病与Hp 感染相关，幽门螺杆菌阳性患者联合抗Hp 四联疗法有利于治疗慢性荨麻疹。但Zheleznov等[17]提出由胃炎导致的慢性自发性荨麻疹，与Hp 的存在无关。有关幽门螺杆菌感染在慢性荨麻疹发病机制中的作用还不清楚，有研究者认为，幽门螺杆菌感染改变胃黏膜通透性，并使机体免疫应答失衡，从而显著增加了患者暴露于过敏原的风险。Hp 感染可加重 Th1/Th2 细胞的免疫反应失衡,使细胞免疫应答向Th2型漂移,Th1细胞分泌的细胞因子抑制IgE分泌,而Th2 细胞分泌的细胞因子可直接或间接促使B细胞合成IgE调节肥大细胞活性,加重或诱发荨麻疹，因此也有研究者认为[18]，Th1/Th2功能失调和慢性荨麻疹存在很大关系，一旦机体的Th1/Th2平衡态遭到破坏，机体的免疫应答会产生偏离，从而导致过敏反应的产生。

4 幽门螺杆菌感染与神经系统疾病

4.1 幽门螺杆菌感染与阿尔茨海默病 阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，病因迄今未明。65岁以前发病者称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。 Huang等[19]发现，幽门螺杆菌感染者发生AD的风险比未感染者高1.6倍。还有一些研究报道表示，根除幽门螺杆菌感染对AD的改善有积极影响[20]。Kountouras等[21]通过比较幽门螺杆菌感染与非感染患者，发现AD和幽门螺杆菌感染的载脂蛋白E(ApoE)4多态性患病率增加，而 ApoE 4多态性是AD最强的遗传风险因子[22]。关于幽门螺杆菌感染与神经病变之间的联系，Doulberis等[23]提出假设，幽门螺杆菌可能通过胃肠道的快速逆行神经通路进入大脑，导致神经变性。Wang等[24]将HP滤液注入大鼠或孵化鼠的神经母细胞瘤 N2a细胞中,对其Tau蛋白磷酸化水平进行测定, 结果显示Hp滤液可导致与AD相关的Tau蛋白磷酸化位点出现显著的过度磷酸化, 推测HP可诱导AD样Tau超磷酸化而参与AD的发生发展。

4.2 幽门螺杆菌感染与帕金森病 帕金森病(PD)是由基底神经节系统黑质致密部的多巴胺能神经元退化引起的。Shen等[25]证明幽门螺旋杆菌感染可能与PD的风险相关。Huang等[26]的一项研究表明，幽门螺旋杆菌感染与≥60岁的个体患PD的风险增加显著相关，但与<60岁的患者无关。幽门螺杆菌感染可能通过破坏十二指肠黏膜影响左旋多巴生物利用度，从而影响其治疗效果[27]。根除感染与左旋多巴的生物利用度更高有关，并且与更好的临床效果相关[28-29]。Hashim 等[30]研究发现，根除幽门螺杆菌与左旋多巴联合治疗比单纯左旋多巴疗效更好。PD与幽门螺杆菌的关联在文献报道中已得到广泛的研究与论述，幽门螺杆菌的根除对于PD的治疗和预后均有积极影响，但是幽门螺杆菌感染与PD发病机制的相关性有待进一步阐明。

5 幽门螺杆菌感染与其他胃外疾病

5.1 幽门螺杆菌感染与糖尿病 幽门螺杆菌感染也被认为与糖脂代谢有关。但幽门螺杆菌感染在糖尿病(DM)中的作用仍具争议。Yang等[31]提出幽门螺杆菌感染与DM之间存在相关性。Horikawa等[32]发现，存在幽门螺杆菌感染的DM患者血糖控制更差。Kayar等[33]表示糖尿病患者幽门螺杆菌感染率高于正常人群。而Narges等[34]研究表明 ，Hp感染率在糖尿病患者与非糖尿病人群中差异无统计学意义。有研究指出幽门螺杆菌感染影响胰岛素受体与胰岛素结合，影响胰岛素的生物学效应[35]。而Alzahrani等[36]发现幽门螺杆菌感染对胰岛素敏感性及分泌无关。因此，幽门螺杆菌感染与DM的相关性还需大样本的临床实验来进一步研究和证实。

5.2 幽门螺杆菌感染与慢性阻塞性肺疾病 幽门螺杆菌感染与慢性阻塞性肺疾病(COPD)的关联已被部分学者认同。蔡树冰[37]研究发现，COPD患者幽门螺杆菌感染率高于正常人群，幽门螺杆菌感染可能是COPD的独立致病因素。何静江等[38]也有相似的实验结论，并认为幽门螺杆菌感染能导致肺功能恶化使血氧饱和度降低。王慧敏等[39]以大鼠为研究对象，发现幽门螺杆菌感染可加重慢性阻塞性肺疾病的炎性反应。Eisa等[40]证实慢性阻塞性肺疾病与幽门螺杆菌感染密切相关。

综上所述，许多胃外疾病与幽门螺杆菌感染有关。然而，大多数临床研究样本量较小，其中有许多混杂及偏倚，因此无法确定因果关系；幽门螺杆菌感染导致胃外疾病的具体发病机制也仍不十分清楚。未来的研究可进一步深入研究幽门螺杆菌感染与胃外疾病的关系，阐明幽门螺杆菌诱发或促进胃外疾病的机制，为一些疾病的预防、治疗和预后提供更有效的方案和新的手段。