尿毒症心肌病的诊断与治疗研究进展

蒲玲综述 丁国华审校

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的主要并发症之一，也是患者死亡的主要原因[1]。具体包括高血压、尿毒症心肌病、心力衰竭、动脉粥样硬化、心包疾病及毛细血管密度降低等，其中尿毒症心肌病是CKD患者除血管钙化外CVD病死率高的主要原因[2]。尿毒症心肌病是在慢性肾衰竭基础上因血压升高、容量负荷过重及内毒素影响下机体内环境紊乱出现的心肌病变，其病理特点主要表现为心肌细胞肥大变性、心肌间质纤维化、心室重塑，最终导致心脏左室肥厚(LVH)、心脏功能失调，发生心力衰竭及心律失常[3]。目前尿毒症心肌病的发病机制尚未阐明，国内外公认的发病机制主要有高血压与容量负荷加重、肾性贫血、继发性甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素、RAAS系统激活等，此外还有动脉硬化导致的心肌缺血、营养物质丢失(特别是左卡尼汀和蛋白质)、血清成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平升高和可溶性Klotho血清水平降低及胰岛素抵抗等[4-5]。目前尿毒症心肌病检查手段有限，治疗方案还在持续更新，因此对尿毒症心肌病的诊断与治疗研究进展作一综述。

1 检查方法与诊断

1.1 实验室检查 除了有尿毒症患者普遍存在的肌酐、尿素氮、肾素、血管紧张素、血脂等指标增高和血红蛋白、血清白蛋白及肌酐清除率降低的特点外，尿毒症心肌病还有目前国内外均有报道的脑钠肽、内皮素、肌红蛋白、肌钙蛋白等增高，并且有研究认为肌钙蛋白I可能是无症状透析患者心血管事件有价值的预测标志物[6]。众所周知，诊断尿毒症心肌病的金标准是心肌组织活检，可直观观察心肌细胞、心脏组织的变化情况，其中发现局灶性淀粉样变性可高度提示尿毒症心肌病，但由于是有创性操作，风险较大，患者常不易接受活检而未在临床上广泛应用。

1.2 心电图 心电图经济而简单的特点使其成为临床上应用最广泛的观察心律失常与心肌损害的工具之一。尿毒症心肌病患者的心电图改变主要表现为左室高电压、部分导联ST-T改变、左室肥厚及不同类型的心律失常，并不是特征性改变，作为诊断工具的特异性较低，故常将其作为常规辅助检查。

1.3 心脏彩色超声 与心电图相比，心脏彩色超声同样具有经济、简便的特点，而超声心动图能直观、准确、无创且动态地观察心脏的大小、结构，测量心室壁厚度，评估心脏功能，且可早期及时地发现心脏病变，进行追踪及动态观察，多表现为左心增大、左室肥厚、主动脉增宽、射血分数和心排出量减少、心包积液，可为临床筛查与诊断尿毒症心肌病提供可靠的依据[7]。

1.4 心脏磁共振显像检查 心脏磁共振是一项比较新的检查技术，其准确度较高、成像清晰，已得到学术界的普遍认可，但未在临床上广泛应用。心脏磁共振除了能对心脏的结构与功能进行准确分析，还能显示心肌组织的特征学信息，对尿毒症心肌病的病理生理机制探索、病情评估、预后及疗效评估等方面有重要临床意义[8-10]。钆对比剂延迟增强技术可以通过静脉注射细胞外间隙对比剂Gd-DTPA使病变心肌表现出与邻近正常心肌明显差异的高信号，识别慢性肾衰竭患者心血管疾病的亚型，具体表现为心内膜下延迟强化和弥漫性延迟强化，为深入探索尿毒症心肌病的病理生理机制提供了新的方法[11-12]。T1 mapping可以测量组织纵向弛豫时间(TI值)，在许多心脏疾病的诊断、预后和疗效评估等方面有类似生物标志物的效果，虽然目前研究较少，但T1 mapping在尿毒症心肌病中应用前景仍然十分广阔[13]。细胞外容积成像是在T1 mapping基础上衍生出的一种后处理技术，能够发现心肌纤维化，并能进行精确定量评估[14]。此外，磁共振成像技术能评估心包改变及测量心外膜脂肪容量，磁共振波谱能评估心肌代谢情况，T2 mapping具有潜在识别肥厚性心肌病患者未来心血管事件较高风险的能力[8,15]。应变编码磁共振是一种无需注射造影剂就能早期、准确地检测各种心肌病的技术，有利于在疾病早期开始心脏相关治疗[16]。

1.5 诊断依据 尿毒症心肌病的特点是CKD发生后再出现心肌损害，主要诊断依据：(1)肾脏病病史；(2)有肾功能衰竭和心血管系统的症状和体征；(3)辅助检查：①尿毒症患者常见异常指标，以及脑钠肽、肌红蛋白、肌钙蛋白增高；②心电图检查有左室肥厚、心律失常、ST-T改变等；③心脏超声提示左室肥厚、左心增大、射血分数和心输出量减少等；④若行心脏磁共振检查可表现为心腔增大、室壁运动异常、心肌纤维化及心内膜下延迟强化和弥漫性延迟强化等特点。

2 治 疗

2.1 肾脏替代治疗 中分子和大分子毒素在体内蓄积是CKD患者发生心血管事件的主要因素之一，因此清除尿毒症毒素是改善尿毒症患者心脏功能的主要目的。肾脏替代治疗有3种，包括肾移植、血液透析和腹膜透析。(1)肾移植：是治疗尿毒症最有效的方法，可以清除尿毒症毒素，纠正贫血、高血压等并发症，改善左室功能和结构[17-18]。有研究表明，单纯肾移植能解决继发于CKD心肌病患儿的心脏功能障碍[19]。但是肾移植术后，患者需要长期服用糖皮质激素及环孢素等免疫抑制剂，可增加患者的感染风险。(2)血液透析：不同类型的透析治疗均可通过交换机制直接清除部分尿毒症毒素、纠正电解质酸碱平衡紊乱及改善心功能。血液透析是比较传统的方式，利用超滤和半透膜的弥散作用清除小分子毒素，但清除中分子和大分子类毒素作用较差。血液透析滤过相比于传统血液透析能更高效地清除毒素，此外其对流作用有利于清除中分子和大分子毒素。血浆置换则是通过吸附作用清除毒素，对患者的食欲下降、恶心呕吐和皮肤瘙痒等症状均有改善。有研究表明，血液透析滤过和血液透析联合血液灌流对中大分子类和蛋白质结合类毒素的清除效果更好[20]。因此，对于接受维持性血液透析治疗的尿毒症患者在进行传统的血液透析治疗同时，应间断接受血液透析滤过或联合血液灌流治疗，提高中分子和大分子毒素清除率。(3)腹膜透析：是一种利用患者自身腹膜作为透析膜的透析方式，其相对于血液透析更廉价、更方便、社会回归率更高、对血流动力学影响更小，受到许多患者的青睐。但腹膜透析患者常出现腹膜炎、透析不充分、腹透管堵塞等而终止腹膜透析转为血液透析。此外，腹膜透析对高钾血症、急性心力衰竭等紧急并发症的治疗效果较血液透析差。因此，对于伴有不同并发症的CKD患者应尽早采用合适的肾脏替代治疗方案，或者采取联合治疗方案，尽可能改善患者急性症状与中远期并发症，降低心血管事件的发生，改善患者的生存质量，延长患者生命。

2.2 改善营养不良状态 CKD患者大多存在不同程度的贫血与低蛋白血症，纠正贫血与低白蛋白血症可以改善尿毒症心肌病症状。紧急情况下输注浓缩红细胞、促红细胞生成素、铁剂、维生素B12及叶酸等可有效纠正贫血。有研究表明，促红细胞生成素不仅能通过纠正贫血来降低心率与增加心输出量而达到改善心功能、部分逆转左心室肥厚的作用，此外促红细胞生成素还有减少氧自由基产生的作用，能增强心肌细胞对缺血缺氧环境的耐受性，从而达到减少心肌损害和心血管事件的作用[21]。对于CKD患者应给予优质蛋白饮食，严重低蛋白血症患者可酌情考虑静脉输注人血白蛋白，以保证足量蛋白质的摄入，保障机体正常生命活动需要。

2.3 合理控制血压 CKD患者的血压原则上应控制在130/80 mmHg以下，目前临床上常用的降压药包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙通道拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂、血管扩张剂等。对于合并蛋白尿的CKD患者，ACEI类/ARB类降压药常作为首选。有研究表明，大剂量依那普利治疗可逆转实验性尿毒症心肌病的心肌纤维化[22]。在CKD患者中，长期使用ACEI或联合治疗后有左心室肥厚减轻现象[23]。 钙通道阻滞剂能明显减少CKD患者心力衰竭和卒中的发生率，改善患者的预后[24]。 使用β受体阻滞剂可治疗透析患者的左心室肥厚或有症状的心力衰竭，其首选药物为卡维地络[25]。

2.4 内皮素受体拮抗剂 内皮素是主要由血管内皮产生的具有很强收缩肾脏血管作用的物质。与CKD的发生与发展有非常密切的联系。内皮素对肾脏功能的影响主要表现为促使尿钠排泄增加、减少肾血流、降低肾小球滤过率和促进肾间质纤维化等。异常增高的内皮素能减少肾血流量，降低肾小球滤过率，加重高血压和蛋白尿，加速CKD的进展，故内皮素受体拮抗剂可抑制内皮素的收缩血管作用，改善肾脏血流动力学，降低血压，减少蛋白尿，延缓CKD的发展进程，内皮素受体拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联用能更好地保护肾脏功能[26]。

2.5 营养心肌细胞治疗 目前营养心肌细胞的药物改善心肌能量代谢受到广泛关注，其中的代表药为曲美他嗪。有研究表明，曲美他嗪可通过阻断脂肪酸氧化促使机体增加对葡萄糖的摄取利用，优化心肌能量代谢，抑制炎性反应，从而改善心肌纤维化、减少心脏重构[27]。

2.6 纠正钙磷代谢紊乱与降低血甲状旁腺激素(PTH) 在透析治疗的基础上，减少含磷较高的食物摄入，补充钙盐，同时配合使用维生素D，可降低尿毒症患者的血磷浓度，升高血钙浓度，反馈性调节PTH分泌降低，从而减少钙盐在心血管沉积，达到防治心血管钙化与心肌纤维化、改善心功能的作用。

2.7 中医中药治疗 尿毒症心肌病在我国中医理论中属于“脱症”“厥症”等范畴，治疗上应予以活血、益气生血治疗，常用的中药有当归、黄芪、补骨脂、炒白术、熟地黄、川芎、鸡血藤等[28]。临床上常用的中药注射剂有丹参注射液、黄芪注射液、生麦注射液等；此外肾炎康复片、肾衰宁、白令胶囊、黄葵胶囊等口服药物也应用非常广泛。这些药物主要通过改善循环、护肾排毒来改善血液循环、促进肾脏微循环、减少尿毒症毒素蓄积。

2.8 Klotho基因治疗 随着对肾脏病发病机制与病理生理学特点的深入研究，Klotho基因逐渐被更多人认识，它是在肾脏中高表达的一种抗衰老基因，目前发现Klotho家族成员包括α-Klotho、β-Klotho及γ-Klotho 3种蛋白。Klotho基因编码的蛋白具有的生物学作用多种多样，主要包括抗氧化应激、抗细胞调亡、抗炎性反应、抗纤维化及抗肿瘤等[29]。CKD是α-Klotho缺乏的状态，对包括心血管系统在内的许多器官发挥着负性作用。许多研究均发现，Klotho蛋白是糖尿病肾病血管钙化的保护因素，Klotho基因缺乏可加重血管钙化，而Klotho基因过表达则可改善血管病变，其作用可能主要通过Klotho基因过表达抑制血管平滑肌细胞对磷的吸收，减少平滑肌细胞向成骨细胞转化，从而减轻心血管钙化程度[30-31]。此外，Klotho还与血管内皮功能紊乱有关，是一种血管保护蛋白，可能机制是通过调节血管内皮生长因子的表达，维持血管内皮的生理结构稳定，降低炎性反应及拮抗蛋白酶的活性等[29]。目前已有研究报道，外源性补充Klotho可以改善尿毒症小鼠的心血管钙化与左心室肥厚[32-33]。这些研究无疑为尿毒症心肌病的治疗方法提供了新的线索。随着医学生物信息技术与基因检测技术的不断发展，医学已进入基因诊断阶段，并即将进入基因治疗时代。针对尿毒症心肌病的Klotho基因缺陷可尝试基因治疗方式，但具体治疗方法还需要进一步深入研究。

2.9 其他 大麻素受体1型(CB1R)在尿毒症心肌病的心肌肥大和纤维化等病理变化的发展中起着重要的作用，在CKD小鼠模型中阻断CB1R可减弱左心室肥厚和Akt介导的心肌纤维化，因此，开发靶向CB1R的药物可能是治疗尿毒症心肌病的潜在有效方法[34]。维生素D受体激活剂，特别是帕里骨化醇，通过调节miR-29b与miR-30c减弱心肌纤维化，改善左心室肥厚[35]。此外，靶向由Na+/K+-ATP酶信号传导功能介导的ROS扩增环可为尿毒症心肌病及相关疾病提供新的治疗靶标[36]。有研究发现，用pNaKtide抑制Na+/ K+-ATP酶氧化剂扩增和用钴原卟啉(CoPP)诱导血红素加氧酶-1(HO-1)显著减弱了尿毒症心肌病表型特征的发展[37]。

3 小结

心血管并发症是维持性透析患者高住院率和高病死率的主要原因，其中尿毒症心肌病是终末期肾病患者的主要并发症之一。尿毒症心肌病发病机制复杂，缺乏典型症状与体征，辅助检查缺乏典型特征，缺乏针对性治疗方案。同时，尿毒症心肌病的相关研究正在不断开展，需深入研究尿毒症心肌病的发病机制，以寻求更有效的治疗方法，降低尿毒症患者的住院率与病死率，改善患者的生存质量。