炎症因子、凝血功能和免疫功能检验对评估COPD患者病情严重程度的临床价值*

郑 黎，董 剑，何建春，赵峻英，陈崇刚

(重庆市大足区人民医院检验科，重庆 402360)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的以慢性气道炎症为主要发病机制的疾病，以持续气流受限为主要特征[1-2]。研究表明COPD是引起患者死亡的第四大疾病[3]，而急性加重是引起COPD病情恶化的主要原因[4]。因此，尽早多角度多指标寻找与COPD病情严重程度相关的指标，显得尤为重要。目前有研究发现COPD患者气流受阻程度与病情恶化密切相关，而当患者病情恶化无法完成肺功能检查时，该指标也失去相应价值[5]。COPD患者全身炎性反应情况也是关注焦点，其可能与该病恶化程度相关，而凝血功能和免疫功能等与COPD病情严重程度是否相关也值得关注[6-7]。因此，本研究通过探讨COPD患者炎症因子、凝血功能和免疫功能等多因子与病情严重程度的相关性，寻找能预测和评估COPD病情恶化的指标，从而提前进行有针对性的治疗以改善COPD急性加重期患者的预后。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院2018年3月至2020年2月收治的COPD患者179例，按照病情严重程度分为COPD急性加重组(103例)、COPD稳定组(76例)，另选择同期体检健康者80例作为对照组。收集各组的一般资料，COPD急性加重组患者男59例，女44例；年龄38～81岁，平均(61.91±8.45)岁；体质量指数(BMI)19～28 kg/m2，平均BMI(23.25±1.62)kg/m2。COPD稳定组患者男48例，女28例；年龄37～78岁，平均(60.64±7.78)岁；BMI 18～26 kg/m2，平均BMI(22.96±1.47)kg/m2。对照组男51例，女29例；年龄35～78岁，平均(60.75±7.86)岁；BMI 18.5～28 kg/m2，平均BMI(23.20±1.67)kg/m2。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[8]关于COPD的诊断标准；(2)年龄≥24岁；(3)临床资料完整。排除标准：(1)合并肺结核、支气管扩张、支气管哮喘、肺癌及肺间质纤维化等病史者；(2)精神疾病者；(3)合并重要脏器功能不全者；(4)恶性肿瘤者；(5)合并自身免疫性疾病者。

1.3仪器和试剂 美国伯乐Bio-rad Beckman酶标仪，日本Sysmex公司CA7000全自动凝血仪，美国BD公司流式细胞仪。上海卒瑞生物科技有限公司白细胞介素-6(IL-6)试剂盒、白细胞介素-10(IL-10)试剂盒和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)试剂盒；成都协和生物技术有限责任公司凝血4项试剂盒；BD公司提供的CD3-FITC/CD8-PE/CD4-APC。

1.4方法 所有患者入院后第1天进行空腹采血，同期体检健康者空腹采血，急性加重期患者出院前1 d空腹采血，并严格按照《全国临床检验操作规程(第4版)》进行相关指标的检测，其检测的指标包括白细胞(WBC)、中性粒细胞(NEUT)百分比、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、IL-6、IL-10、TNF-α、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体、纤维蛋白原(Fib)、清蛋白(ALB)、CD3+、CD4+和CD8+细胞占淋巴细胞百分比。

2 结 果

2.13组相关指标的水平比较 3组间比较，NEUT、PCT、IL-10、TNF-α、PT、APTT、Fib、ALB和CD3+细胞水平差异无统计学意义(P>0.05)，WBC、CRP、IL-6、D-二聚体、CD4+细胞和CD4+/CD8+水平差异有统计学意义(P<0.05)，且WBC、CRP、IL-6和D-二聚体水平随着COPD病情加重而逐渐增高，而CD4+细胞和CD4+/CD8+水平则逐渐降低。3组间两两比较，COPD急性加重组WBC、CRP、IL-6、D-二聚体、CD4+细胞和CD4+/CD8+水平与COPD稳定组和对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)；COPD稳定组CRP、IL-6、D-二聚体、CD4+细胞水平与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2COPD急性加重组患者治疗前后相关指标水平比较 与入院第1天相比较，COPD急性加重组患者出院前1 d CRP、IL-6和D-二聚体水平明显降低(P<0.05)，而ALB、CD4+细胞和CD4+/CD8+水平则明显升高(P<0.05)。见表2。

表1 3组相关指标的水平比较

表2 COPD急性加重组患者治疗前后相关指标的水平比较

2.3各指标与急性加重期的相关性分析 选择COPD急性加重期治疗前后差异有统计学意义的指标进行相关性分析，发现CRP、IL-6和D-二聚体与急性加重期呈正相关，而CD4+细胞和CD4+/CD8+与急性加重期呈负相关(P<0.05)。见表3。

2.4各指标对COPD患者病情的预测价值 运用ROC曲线分析结果显示，CRP、IL-6和D-二聚体对COPD患者病情加重有一定的诊断价值(P<0.05)，IL-6的AUC为0.732(95%CI：0.790～0.885)，CRP为0.682(95%CI：0.775～0.874)，D-二聚体为0.636(95%CI：0.632～0.765)。当IL-6以32.2 pg/mL作为诊断临界值时，其预测COPD患者病情加重的灵敏度和特异度分别是82.5%和50.0%。见表4、图1。

表3 各指标与COPD急性加重期相关性分析

表4 相关指标对COPD患者病情的预测价值

图1 相关指标预测COPD病情的ROC曲线

3 讨 论

COPD由多种炎症细胞引起，主要累及肺部，严重时容易出现呼吸衰竭导致电解质紊乱等情况的发生，还可导致全身慢性并发症的发生，特别是急性加重期的COPD患者，很容易并发慢性肺源性心脏病或呼吸衰竭等严重并发症[9-11]。肺功能检测虽然在该疾病诊断中起到重要作用，但在患者病情严重时无法完成该检测，有一定的限制[5]，因此，寻找一些便于检测、可重复的相关指标，对比分析这些指标在COPD患者病情变化及治疗过程中的差异，找出及时有效评估COPD患者病情严重程度的指标和方法显得尤为重要。因此，本研究从不同角度对多个方面的检验指标进行分析，探讨其评估COPD患者病情严重程度的临床价值。

本研究显示，COPD急性加重组患者IL-6和CRP水平高于COPD稳定组、对照组和该组出院前1 d的IL-6和CRP水平(P<0.05)。相关性分析及ROC曲线分析发现，IL-6是反映COPD病情加重最有价值的指标，其次为CRP。部分研究结果均显示，CRP在反映COPD病情加重方面有一定的参考价值[6-7]，与本研究结果相一致，更加说明对COPD患者常规进行CRP检测具有重要的临床意义。而IL-6与COPD患者病情严重程度的相关性研究则相对较少，其产生的相应临床价值也不清楚，通过ROC曲线分析IL-6和CRP对COPD患者病情加重预测价值的文献则更少。本研究的结果说明常规进行IL-6检测对CODP患者的病情判断也有一定的临床价值。IL-6主要是由淋巴细胞和单核巨噬细胞合成，直接参与气道正常黏膜上皮的炎性损伤，从而诱导中性粒细胞浸润且促进肝脏分泌CRP[12]。COPD的发生发展与多种炎性细胞激活(如以中性粒细胞为主的炎症细胞激活)、炎症因子释放(IL-6的释放)及抗炎因子(IL-10)等有关，从而形成极为复杂的炎症调控系统。COPD除引起肺通气不足外，常常还会引起肺微血管破坏，导致肺通气/血流比例失衡而加重病情。肺微血管的破坏常会引发炎性反应的发生，肺微血管的破坏越严重其炎性反应可能越明显，最终引起IL-6和CRP等常见的炎症因子明显增高[5]，也与本研究结果相一致。本研究说明IL-6和CRP水平随着COPD患者病情加重而升高，因此，IL-6和CRP水平高低可间接反映COPD患者病情是否加重。

近年来研究发现，大部分COPD患者存在低纤溶、高凝状态及血栓前状态，其原因主要是由于发生病理学改变的肺细小动脉内皮细胞功能紊乱，释放大量炎症介质和凝血介质，从而激活凝血机制，导致纤溶系统和凝血功能的异常[13]。由于COPD气流受限，长期处于慢性缺氧状态而出现低氧血症，此外感染、高碳酸血症和氧化应激状态等因素均会促进血液凝固，造成COPD高凝状态[14]。PT、APTT和Fib主要是反馈人体凝血功能的重要指标，而D-二聚体主要是纤维蛋白降解和纤溶系统活化的分子标志物，其血中水平上升是继发性纤溶的特征表现[15]。在凝血功能相关指标PT、APTT、Fib和D-二聚体的研究中，一些研究表明COPD急性加重期与稳定期患者相比，APTT、Fib和D-二聚体差异有统计学意义(P<0.05)[13-15]。而本研究表明，COPD急性加重组患者凝血功能指标中仅D-二聚体水平高于COPD稳定组、对照组和该组治疗好转后的水平(P<0.05)，显示D-二聚体是凝血功能相关指标中评价COPD患者病情严重程度最有价值的指标，临床可以常规进行检测。本研究显示，COPD患者存在凝血功能异常(D-二聚体水平升高)，且急性加重期更为明显，说明急性加重期患者存在较高的血栓形成风险。

COPD不仅表现为慢性气道炎症，同时还存在全身系统性炎性反应，其中T淋巴细胞亚群在COPD患者气道及全身炎症损伤机制中发挥重要作用，并且为免疫系统内功能最重要的一类细胞群[16]。T淋巴细胞主要包括诱导性/辅助性T细胞(CD4+)和抑制性/细胞毒性T细胞(CD8+)。其中CD4+细胞是免疫应答中的主要反应细胞，CD8+细胞主要对靶细胞产生细胞毒作用。通常情况下，CD4+细胞与CD8+细胞相互平衡，从而使免疫应答正常发挥作用。若CD4+/CD8+比值下降，则说明免疫功能低下[17]。本研究表明，COPD急性加重组患者CD4+细胞和CD4+/CD8+水平低于COPD稳定组及该组出院前1 d水平，与有关报道[16]结果相一致，但ROC曲线分析显示CD4+细胞和CD4+/CD8+的AUC值均小于0.500，二者对COPD患者病情加重的预测价值有限。产生这种现象的原因可能与部分急性加重期的COPD患者受病原微生物入侵致肺部感染有关，加之长期的细菌和(或)病毒反复感染引起机体缺氧，组织细胞尤其是T细胞内无氧酵解增强，间接导致机体免疫功能低下和(或)紊乱，使得CD4+细胞和CD4+/CD8+的检测结果预测价值相对较低。

4 结 论

COPD患者存在明显炎性反应、凝血功能异常和免疫功能低下，且随着病情加重更为明显。本研究显示IL-6和CRP可作为评价COPD患者病情急性加重的潜在标志物，IL-6效果更佳。临床应加强IL-6和CRP的检测，以预防和控制COPD急性加重。本研究的不足之处在于所选病例数有限，需要大量病例资料进一步探索。