非人类免疫缺陷病毒感染肺隐球菌病121例临床分析

李晓平， 余南丁

肺隐球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是一种主要由新型隐球菌及其变种感染引起的肺部真菌感染性疾病。近年来，PC的发病率呈上升趋势，尤其是非人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的PC患者日益增多[1]，但因其临床症状和影像学表现缺乏特异性，临床对该病缺乏警惕性，容易漏诊、误诊。本研究回顾性分析笔者医院2013年1月—2017年12月经组织病理确诊的121例非HIV感染PC患者的临床资料，分析不同免疫状态下PC患者的临床特点，旨在提高临床医生对该病的认识，减少误诊、漏诊。

1 对象与方法

1.1对象 121例中，男性61例，女性60例，年龄(53.0±11.9)岁(27～84岁)。纳入标准：符合2010年中国《隐球菌感染诊治专家共识》[2]，所有病例均经组织病理学确诊。排除标准：(1)经临床、实验室检查及影像学诊断而无组织病理学确诊的PC患者。(2)感染HIV的患者。本研究得到笔者医院伦理委员会批准，由于是回顾性研究，免除知情同意书。

1.2分组 根据免疫状态将患者分为两组，具有以下情形之一者界定为免疫受损宿主组(immunocompromised host，ICH)：实体瘤或血液系统恶性肿瘤、糖尿病、器官移植、使用免疫抑制剂或糖皮质激素、结缔组织病、肝硬化、慢性肾脏疾病、慢性肺疾病；不存在上述情况者，界定为非免疫受损宿主组(non-immunocompromised host，NICH)。

1.3方法 回顾性分析非HIV感染PC患者的临床资料，比较不同免疫状态下PC的临床特点。

1.4观察指标 (1)一般资料：性别、年龄、基础疾病、接触史等。(2)临床表现：无症状、咳嗽、咳痰、发热、胸痛、胸闷、气短、头痛等。(3)实验室检查：白细胞计数、白细胞计数>10×109L-1及<4×109L-1情况、血隐球菌荚膜多糖抗原阳性情况等。(4)影像学特征：病变部位、病灶类型、病灶大小及分布特征等。(5)确诊方式、治疗及预后。

2 结 果

2.1一般资料 121例中，恶性肿瘤23例、糖尿病19例、白塞综合征2例、重症肌无力1例、类风湿关节炎1例、慢性鼻炎1例(长期不规则口服泼尼松)、皮肌炎1例、乙肝后肝硬化1例，其中4例同时存在1种以上基础疾病。NICH组76例，男性40例，女性36例，年龄(50.9±12.6)岁(27～84岁)；ICH组中，男性21例,女性24例，年龄(56.5±9.6)岁(35～73岁)。两组患者的年龄比较，差别有统计学意义(P<0.05)；性别方面比较，差别无统计学意义(P>0.05)。NICH组1例有明确的鸽粪接触史，1例诉居住环境多鸟类；ICH组仅1例发病前打扫潮湿旧房子，其余病例未诉相关接触史。

2.2临床症状 121例中，咳嗽32例，咳痰19例，其他少见症状包括胸痛7例、胸闷6例、发热2例、气促2例、头痛1例。两组患者的临床症状比较，差别无统计学意义(P>0.05)；另有80例(66.1%)无症状，为体检时发现影像学异常，ICH组较NICH组更常见，差别有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组PC患者的临床情况比较

2.3实验室检查 39例采用胶体金免疫层析法行血隐球菌荚膜多糖抗原检测，阳性16例(41.0%)，两组比较，差别无统计学意义(P>0.05)。两组患者的外周血白细胞计数比较，差别无统计学意义(P>0.05)。白细胞计数<4×109L-1共9例，两组比较，差别有统计学意义(P>0.05)；白细胞计数>10×109L-1共3例，两组比较，差别无统计学意义(P>0.05)。共3例ICH组患者行腰椎穿刺术，脑脊液相关结果均未见异常(表2)。

表2 两组PC患者的实验室检查结果比较

表中数据除白细胞计数外，余为n(%). PC：肺隐球菌病；NICH：非免疫受损宿主；ICH：免疫受损宿主；-：采用Fisher确切概率法，无统计值；a为26例患者做血隐球菌荚膜多糖抗原检测，b为13例患者做血隐球菌荚膜多糖抗原检测，c为t值.

2.4影像学特征 121例中，CT表现为结节肿块影99例，其中单发结节37例，多发结节62例，直径(1.39±0.83)cm(0.5～4.3 cm)；斑片浸润影9例；混合病变13例(图1)。病灶位于肺外周或胸膜下102例，外周与肺门同时存在19例，29例与胸膜相贴，7例邻近胸膜增厚。病灶累及双肺37例，单肺84例，其中右肺52例，左肺32例。多肺叶受累45例，单肺叶受累76例，其中上叶22例，中叶4例，下叶50例。伴随征象中，41例见近端支气管充气征，39例见晕征，28例见毛刺征，26例见纵隔淋巴结轻度肿大，分叶征25例，胸膜牵拉征21例，空洞11例，钙化2例，少量胸水2例，液化坏死1例。不同病灶及不同免疫状态下PC患者的胸部CT表现见表3，4。

表3 121例患者的胸部CT表现

2.5确诊方式 经皮肺穿刺活检确诊7例，经支气管镜肺活检确诊6例，胸腔镜手术确诊108例。有1例经支气管镜肺活检阴性后通过肺穿刺确诊，另有2例分别经支气管镜肺活检、肺穿刺均阴性，行手术确诊。

2.6治疗及随访 失访19例，其余102例均在笔者医院治疗及随访，其中单纯应用抗真菌药物治疗12例，单纯手术治疗31例，手术+抗真菌药物联合治疗59例。联合治疗的患者中，术前术后均予抗真菌药物治疗2例，仅术后予抗真菌药物治疗57例。随访3月～4年，疗效评价参照血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第五次修订)[3]，NICH组完全缓解29例，部分缓解20例，稳定12例；ICH组完全缓解15例，部分缓解12例，稳定14例。两组均无疾病进展和死亡病例，两组间比较，差别无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

隐球菌属于环境腐生菌，广泛存在于土壤、鸽粪及霉变的蔬菜、水果中，从鸽粪中分离的新生隐球菌被认为是肺隐球菌感染最重要的来源[4]，但王葆青等总结国内28年公开发表的文献，仅12.8%的PC患者明确有相关接触史[5]，本研究仅3例(2.5%)有相关接触史，可见接触史不能作为诊断PC的前提。既往认为，PC多发生于免疫功能降低者；但也有调查显示，89.2%的PC患者无免疫功能低下[6]。本研究中，免疫功能正常的PC患者占62.8%。故临床医师应更新理念，在免疫功能正常人群出现肺部阴影时，应考虑PC的可能性。

PC起病隐匿，临床表现无特异性。本组资料显示，多数患者无症状或症状较轻，常见的临床表现为咳嗽、咳痰。两组患者在咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、发热等症状的发生率比较，差别无统计学意义；但ICH组无症状者反而高于NICH组，与文献报道不符[7]，可能与本研究确诊病例主要来源于体检发现肺部影像异常而首诊胸外科的非HIV感染患者有关。值得注意的是，ICH组超过半数为恶性肿瘤患者，这部分患者中，87%(20/23)均因体检发现逐渐增大增多的肺部结节，临床疑诊转移瘤而行手术确诊，可见对于无临床症状的肿瘤患者，如果随访过程中发现肺部逐渐增大增多的肺部结节性病变，要警惕PC可能。

隐球菌荚膜多糖抗原检测诊断PC具有快速简便的优势，同时具有较高的敏感性和特异性。文献报道，胶体金免疫层析法对PC的敏感度和特异度达80%～100%[8-10]。本研究的敏感度较低，仅为41%，可能与研究对象多为影像学表现为肺部结节的轻症患者有关。对于肺部病变范围小的轻症患者，抗原检测阴性并不能排除PC。

表4 两组PC患者的胸部CT表现

本研究结果显示，PC病灶好发于肺外周或胸膜下，多累及单侧肺叶，右肺较左肺多见，下叶多于中上叶。病灶形态多样，常见表现有单发或多发结节影、斑片浸润影及混合病变，其中以多发结节肿块影最为多见，占51.2%。文献报道免疫功能正常的PC患者的胸部影像以多发结节、团块影较为多见，而免疫受损的PC患者则以渗出实变影为主[7，11]。本研究并未在不同免疫宿主间发现影像学差别，考虑可能与病例来源、免疫功能损害疾病种类不同有关。伴随征象中，近端支气管充气征与晕征发生率较高，分别为33.9%及32.2%，是PC较为特征的CT表现[12]；其次亦可见毛刺征、分叶征、胸膜牵拉征、纵隔淋巴结肿大等征象。这些表现并无特异性，需与周围型肺癌、肺转移癌和肺结核等鉴别。

CT引导下经皮肺穿刺活体组织检查阳性率高、创伤性小、简便易行，是安全、快捷、准确的诊断方法[13-15]，且PC病灶多位于肺外周，可将其作为确诊PC的首选方法。但本研究中，经皮肺穿刺活检确诊者仅占5.8%，89.3%的PC患者通过术后病理确诊。值得深思的是，大多数手术确诊缘于术前疑诊为肺恶性肿瘤而行手术切除，这反映了临床亟需提高对PC的认识，对于影像学表现为结节肿块影而高度怀疑PC的患者可先行肺穿刺活检，避免不必要的手术。

PC的治疗方法包括药物治疗和手术切除。免疫正常的无症状患者可密切观察或采用氟康唑200～400 mg/d，疗程3～6月；对于轻中症PC患者，推荐使用氟康唑400 mg/d治疗，疗程6～12月；对于重症PC患者，治疗方案与中枢神经系统感染相同，疗程12月。对于肺部病灶局限而内科治疗效果不佳的患者，可考虑手术切除，术后建议常规应用抗真菌治疗，疗程至少2月[2]。本研究显示，所有病例均缓解或稳定，无疾病进展或死亡病例，提示轻中症PC患者预后较好。