结核合并慢性乙型肝炎患者抗结核治疗肝损害的防治研究概况▲

2020-12-14张鹏蒋忠胜

内科 2020年5期

张鹏蒋忠胜

柳州市人民医院感染病科，广西柳州市 545006

【提要】结核病和慢性乙型肝炎在我国均有较高的发病率，结核合并慢性乙型肝炎患者数量较多，由于抗结核药物均有一定程度的肝毒性，患者抗结核治疗后的药物性肝损害发生率较高，部分患者甚至出现肝衰竭。如何预防结核合并慢性乙型肝炎患者因治疗结核而发生的进一步肝损害的发生，目前尚无统一的认识。本文就结核合并慢性乙型肝炎患者药物性肝损害的预防和治疗研究进展进行综述，旨为临床防治肝损害提供参考。

近年来，结核病在全球的发病率呈逐年上升趋势，由于抗结核药物多具有一定的肝毒性，抗结核治疗导致的肝损害愈发常见。目前我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率较高，而结核病患者常合并慢性乙型肝炎，患者抗结核治疗时极容易出现肝功能损害，甚至肝衰竭[1]。因此，明确结核合并慢性乙型肝炎患者肝损害的危险因素并加以必要的处置，对于预防药物性肝损害发生、控制慢性乙型肝炎的进展极为重要。为此，本文就结核合并慢性乙型肝炎患者药物性肝损害的预防和治疗研究进展综述如下。

1 结核、慢性乙型肝炎与药物性肝损害

目前国际上将急性药物性肝损害分为5级，我国根据《药物性肝损伤指南》[2]及《肝衰竭指南》进行如下分级：0级为患者使用暴露药物后，无明显的肝毒性反应；1级为血清谷丙转氨酶和/或碱性磷酸酶升高，但总胆红素低于2.5倍检测上限，可伴有轻微的乏力、软困、食欲改变等症状；2级为血清谷丙转氨酶升高，且总胆红素大于2.5倍检测上限，患者自觉症状加重；3级为血清谷丙转氨酶升高或合并碱性磷酸酶升高，同时总胆红素大于5倍检测上限，患者症状进一步加重，需住院治疗；4级为总胆红素大于10倍检测上限以上，或每天增长17.1 μmol/L，凝血酶原活动度小于40%，提示出现肝衰竭，同时可合并肝性脑病、肝肾综合征、腹水等；5级为因药物性肝损害导致急性肝衰竭死亡，或需行肝移植治疗。

慢性乙型肝炎是我国的常见病和多发病，目前许多研究结果显示，结核合并慢性乙型肝炎患者因抗结核治疗导致肝功能损害的发生率为30%～70%，明显高于乙肝表面抗原阴性的结核病患者[3]。慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能均有不同程度的降低，其肝脏清除能力下降，所以更易发生药物性肝损害；年龄大于50岁、总胆红素大于20 mg/dL、肝硬化是导致患者死亡的独立危险因素[4-7]。目前认为，结核合并慢性乙型肝炎患者发生肝损害是由于在抗结核治疗的过程中会引起患者免疫功能的变化，进而导致患者机体对HBV的免疫激活，最终引起肝功能损害，甚至诱发肝衰竭[8]。而Kim等[9]报道，结核合并慢性乙型肝炎患者抗结核治疗后，一过性肝功能异常发生率较高。

抗结核治疗常需联合使用多种药物，且疗程较长，导致的药物性肝损害的发生率较高。在欧美等国家，患者抗结核治疗后发生药物性肝炎首先要考虑异烟肼，由其引起的可能性较大；但在我国，首先要考虑的是吡嗪酰胺与利福平。程亮等[10]对抗结核药物所致药物性肝损伤进行多因素分析发现，除HBV感染外，含有吡嗪酰胺的抗结核方案及营养不良也是抗结核治疗患者出现药物性肝损伤的危险因素；治疗后肝功能恢复正常的患者，如再次使用吡嗪酰胺进行抗结核治疗，可能会再次发生药物性肝损害。

2 结核合并慢性乙型肝炎患者肝损害的预防与治疗

2.1 常规护肝治疗对合并慢性乙型肝炎的结核病患者，抗结核治疗后进行常规护肝治疗，这是防治肝损害的方法之一。许光辉等[11]报道，慢性乙型肝炎合并肺结核患者发生药物性肝损害后，进行护肝治疗可有效控制病情；认为合并慢性乙型肝炎的患者在使用标准方案进行抗结核的同时需密切监测肝功能，但在抗结核治疗的同时是否应预防性进行护肝治疗目前仍存在争议。覃红娟等[12]报道，预防性使用N-乙酰半胱氨酸可减少抗结核药物所致的肝损害，但其有效性有待进一步研究。张海英等[13]报道，结核合并乙肝表面抗原阳性的患者在抗结核治疗的同时使用预防性护肝药物可以降低药物性肝损害的发生率，且患者不会出现明显的不良反应。但一些研究结果显示，目前尚无确切证据表明患者在抗结核治疗的同时预防性使用保肝药物可以降低其药物性肝损害的发生率[14]。目前指南也不推荐常规性、预防性应用护肝药物来减少抗结核治疗患者药物性肝损害的发生，认为仅应对有高危因素的患者进行预防性护肝治疗。患者在抗结核治疗期间，特别是治疗的前3个月，应注意监测肝功能，早期发现肝损害，及时给予护肝等治疗[3，15]。目前的指南[2]建议，如患者出现肝损害需进行护肝治疗时，不推荐同时联合使用2种以上的保肝抗炎药物。

2.2 抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者，目前临床上除了给予常规护肝、降酶、退黄等治疗外，最重要的是进行抗病毒治疗。但对于肝功能正常的慢性乙型肝炎患者，目前指南[16]建议患者定期复查肝功能，不建议进行抗病毒治疗；但对于合并肺结核的慢性乙型肝炎患者，尤其肝功能正常的患者，是否需要进行抗病毒治疗、如何选择抗病毒治疗时机等均没有明确表述。考虑到结核合并慢性乙型肝炎患者容易发生抗结核药物性肝损害，继续探讨是否需抗病毒治疗，尤其是是否需进行预防性抗病毒治疗，如何选择抗病毒治疗的时机等具有十分重要的临床意义。

目前临床上常使用的抗乙肝病毒药物有干扰素和核苷类似物，干扰素由于其可能会导致肝功能损害，因此不宜给抗结核治疗患者使用。自核苷类似物问世以来，单纯慢性乙型肝炎患者的治疗取得了巨大的进展，大部分患者治疗后可以获得病毒学应答，甚至免疫学应答、临床治愈。目前临床上可选用的核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等，一般首选强效低耐药的恩替卡韦、替诺福韦。

李熙[17]报道，对慢性乙型肝炎合并肺结核患者而言，抗乙肝病毒治疗对预防抗结核治疗导致的肝功能损害比单纯护肝治疗更有效。惠石生等[18]报道，在抗结核治疗过程中，与未加用拉米夫定治疗的患者比较，加用拉米夫定治疗的患者的药物性肝损害发生率降低8.26倍；洪友志等[19]报道，加用恩替卡韦治疗也有预防肺结核合并乙型肝炎患者抗结核治疗药物性肝损害的作用。抗病毒药物能抑制HBV复制，降低患者肝细胞HBV载量，改善肝细胞功能及肝脏病理分级，减少HBV的免疫激活，从而降低慢性乙型肝炎合并肺结核患者抗结核治疗肝损害的发生率。肖清华等[20]报道，患者在抗结核治疗的同时加用恩替卡韦或阿德福韦进行抗病毒治疗，可降低HBV载量水平，但对预防抗结核药物所致的肝功能损害作用有限。认为可能与核苷类似物对抗结核药物导致的药物性肝损害发生过程没有阻断作用、慢性HBV携带患者处于免疫耐受期、抗病毒治疗效果相对有限有关。

目前，在大部分有关结核合并慢性乙型肝炎患者使用抗病毒治疗的研究中，入组患者在抗结核治疗前已开始抗病毒治疗，或已进入乙肝免疫激活期，已达到指南推荐的抗病毒治疗标准。有关结核合并慢性HBV携带患者如何进行抗病毒治疗、疗程如何的相关的研究较少。《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[16]指出，对于HBsAg阳性者，在开始进行免疫抑制剂及药物化学治疗前1周或同时进行抗病毒治疗，可选用恩替卡韦、替诺福韦，但对结核病患者这一原则是否完全适用尚有待进一步探讨。

结核合并慢性乙型肝炎患者抗结核治疗后可能会导致其肝衰竭的发生风险增高，对乙肝病毒载量大于20 000 IU/mL的患者，建议在抗结核治疗前考虑首先进行抗病毒治疗[7]。但一些研究结果[21-22]显示，HBV携带合并结核患者在抗结核治疗的同时使用核苷类似物进行抗乙肝病毒治疗，可降低抗结核药物所致肝损害的发生率，从而保证抗结核治疗的效果。但现有的相关研究的样本量均较小，上述结果的可靠性有待进一步验证，预防性抗病毒治疗的时机及必要性目前尚无循证医学证据支持。