多奈哌齐联合丁苯酞和复方吡拉西坦脑蛋白水解物治疗阿尔兹海默病的临床分析

陈杰，王明哲，张卓成，计高荣

1.上海市中医药大学附属曙光医院西药室；2.上海市中医药大学附属曙光医院神经内科；3.上海市中医药大学附属曙光医院急诊科 上海200021

阿尔茨海默病(AD) 是老年人常见的进行性中枢神经系统退行性疾病，起病较为隐匿，主要临床表现为记忆力减退、视听嗅触味五感退化、出现认知功能障碍[1，2]。该病多发于65 岁及以上的老年人，女性患者较多。有研究报道，我国目前该病发病率在0.5%左右，且呈逐年增高趋势，严重威胁了老年人的生命安全[3]。因此在病情确诊后应给予积极干预，包括药物治疗及精神护理[4]。本研究考察了多奈哌齐联合丁苯酞和复方吡拉西坦脑蛋白水解物治疗AD 患者的临床效果，旨在为AD 的治疗提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年1月-2019年12月在上海市中医药大学附属曙光医院门诊治疗的105 例AD 患者的病例，分为多奈哌齐组、丁苯酞组和联合组。

纳入标准：符合以下全部条件的患者。（1）参照2011年中华医学会《中国痴呆与认知障碍诊治指南》对AD 的诊断标准[5]；（2）年龄60 岁及以上；（3）简易智力状态检查量表（MMSE）评分＜27 分；（4）患者或家属知情且同意配合本研究。

排除标准：符合以下任一条件的患者。（1）伴有其他精神疾病，如帕金森病及精神分裂等；（2）存在血管性、路易体或者脑肿瘤等神经系统疾病导致的痴呆；（3）抑郁症所致的痴呆(汉密尔顿抑郁量表大于7 分)[6]；（4）滥用药物所致的痴呆；（5）甲状腺功能异常、叶酸缺乏等导致的痴呆；（6）严重心血管疾病；（7）严重肝肾功能损坏、内分泌等疾病；（8）意识出现障碍，如言语障碍等。

多奈哌齐组35 例，男性23 例，女性12 例，年龄61～79 岁，平均年龄(71.6±7.3) 岁；病程1～13年，平均病程( 6.1±2.6) 年；文化程度：小学及以下12例，中学15 例，大学及以上8 例；治疗前MMSE 评分(17.7±3.6)。

丁苯酞组35 例，男性23 例，女性12 例，年龄60～79 岁，平均年龄(70.8±8.3) 岁；病程1～12年，平均病程( 6.2±3.1) 年；文化程度：小学及以下9 例，中学21 例，大学及以上5 例；治疗前MMSE 评分(17.2±3.7)。

联合组35 例，男性21 例，女性14 例，年龄60～79 岁，平均年龄(71.2±7.1) 岁；病程1～12年，平均病程(5.8±2.7) 年；文化程度：小学及以下10 例，中学19 例，大学及以上6 例；治疗前MMSE 评分(18.2±3.4)。

本研究经本院医学伦理委员会批准（SHSG2016-136），所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 多奈哌齐组患者给予盐酸多奈哌齐片(卫材(中国) 药业有限公司，国药准字H20070181，规格5 mg)治疗，口服5mg/次，睡前服用，每天1 次。

丁苯酞组患者在多奈哌齐组患者治疗的基础上，加服丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，规格0.1 g)，口服0.2 g/次，每天3 次。

联合组在多奈哌齐组的基础上加服丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，规格0.1 g)，口服0.2 g/次，每天3 次，复方吡拉西坦脑蛋白水解物片(长春长庆药业集团有限公司，国药准字H22025316，规格：每片含吡拉西坦0.2 g，脑蛋白水解物0.12 g，谷氨酸20 mg，硫酸软骨素20 mg，维生素B10.5mg，维生素B20.5mg，维生素B60.25mg，维生素E 2 mg)，口服3 片/次，每天3 次。

3 组患者均以治疗3 个月为1 个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 脑血管储备 对比3 组患者治疗前后的脑血管储备功能，使用RIMED 型经颅多普勒超声诊断仪(TCD)进行检测。采用TCD 屏气试验，检测平均血流速度(MFV)，搏动指数(PI)，屏气指数(BHI) 和 脑血管反应性（CVR）。

1.3.2 认知功能 对比3 组患者治疗前后的认知功能。由本院精神科主任医师采用MMSE 评分[7]对患者的认知功能进行评价，该量表包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力，共五个方面，总分为30 分，分数越高则表明认知水平越高。

1.3.3 日常生活能力 对比3 组患者治疗前后的日常生活能力。采用日常生活能力量表(ADL)[8]进行评分，该量表主要包括躯体生活自理量表（上厕所、进食、穿衣、梳洗、行走、洗澡，共6 项），以及工具性日常生活能力量表（打电话、购物、备餐、做家务、洗衣、使用交通工具、服药、自理经济，共8 项）。每项根据难易程度分别记1～4 分，14 项共计总分56 分，分数越高表示日常生活能力越低。

1.3.4 安全性 观察并记录3 组患者治疗期间的不良反应的发生情况，如过敏、皮肤黏膜出血、头痛、失眠以及胃肠道反应等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 15.0 统计软件进行数据分析，计量数据以均数±标准差(±s) 表示，多组间比较采用方差分析，组内比较采用LSD-t 检验。＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑血管储备比较 3 组治疗前MFV、PI、BHI 和CVR 对比，差异无统计学意义(＞0.05)。治疗3 个月后，联合组患者MFV、PI、BHI 和CVR 治疗前后的差值大于丁苯酞组和多奈哌齐组（＜0.05）；丁苯酞组患者MFV、PI、BHI 和CVR 治疗前后的差值大于多奈哌齐组（＜0.05）。

2.2 认知功能比较 治疗前，3 组MMSE 评分对比差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后，联合组患者MMSE治疗前后的差值大于丁苯酞组和多奈哌齐组（＜0.05）；丁苯酞组患者MMSE 治疗前后的差值大于多奈哌齐组（＜0.05）。

表1 3 组患者的脑血管储备比较（±s）

表1 3 组患者的脑血管储备比较（±s）

注：与多奈哌组比较，△＜0.05；与丁苯酞组比较，▲＜0.05

组别 时期 MFV/(cm/s) PI BHI CVR/%联合组35丁苯酞组35多奈哌齐组35治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值治疗前治疗后差值64.6±5.7 81.7±7.2 16.98±6.31△▲64.0±6.3 76.3±7.0 12.23±6.14△64.1±6.5 72.2±6.0 8.51±5.94 0.79±0.10 0.51±0.07 0.29±0.09△▲0.84±0.13 0.61±0.07 0.22±0.10△0.74±0.12 0.66±0.09 0.10±0.10 0.63±0.09 1.13±0.12 0.52±0.11△▲0.61±0.10 0.94±0.12 0.34±0.09△0.64±0.10 0.81±0.13 0.18±0.07 20.3±3.4 31.5±3.2 11.4±3.6△▲20.5±3.7 29.6±3.0 8.9±3.3△20.9±3.1 26.8±3.5 7.1±3.2

表2 3 组患者的MMSE 评分比较(±s，分)

表2 3 组患者的MMSE 评分比较(±s，分)

注：与多奈哌组比较，△＜0.05；与丁苯酞组比较，▲＜0.05

组别 治疗前 治疗后 差值联合组丁苯酞组多奈哌齐组35 35 35 16.6±3.5 16.4±3.1 16.9±3.7 24.6±4.5 22.3±4.8 20.9±3.9 8.23±4.23△▲6.01±3.84△4.23±3.45

2.3 日常生活能力比较 治疗前，3 组ADL 评分对比，差异无统计学意义(＞0.05)。治疗后，联合组患者ADL 治疗前后的差值大于丁苯酞组和多奈哌齐组（＜0.05）；丁苯酞组患者ADL 治疗前后的差值大于多奈哌齐组（＜0.05）。

表3 3 组患者的ADL 评分比较(±s，分)

表3 3 组患者的ADL 评分比较(±s，分)

注：与多奈哌组比较，△＜0.05；与丁苯酞组比较，▲＜0.05

组别 治疗前 治疗后 差值联合组丁苯酞组多奈哌齐组35 35 35 39.6±4.3 39.2±5.1 40.4±4.6 49.8±5.5 46.9±5.2 43.7±4.9 10.2±4.9△▲7.4±4.8△4.4±5.1

2.4 安全性比较 治疗期间，联合组、丁苯酞组、多奈哌齐组患者各发生1 例胃肠道反应，表现为轻度腹泻、恶心等，可自行缓解。3 组的不良反应发生率比较差异无统计学意义(＞0.05)。3 组患者的血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能检查均无异常现象发生。

3 讨论

当前研究认为AD 与遗传因素、免疫系统疾病及精神因素等有关。淀粉样蛋白过度沉积在脑组织及脑血管壁可产生神经毒性及脑血管毒性，这些是该病产生的重要原因。多奈哌齐是胆碱酯酶抑制药，通过可逆抑制乙酰胆碱酯酶，大脑皮质的乙酰胆碱含量增加，有效改善AD 患者的认知功能障碍，这可能是由于乙酰胆碱能有助于改善脑部神经传导活性及纠正学习功能障碍等[9-10]。多奈哌齐口服后在患者体内作用时间长，安全性好，可作为一种长效的阿尔茨海默病促智治疗药[11]。

由于AD 具有明显的异质性，发病原因较复杂，单纯应用多奈哌齐治疗AD的疗效不能令人完全满意。除了采用单胺氧化酶抑制剂来提高脑内乙酰胆碱水平外，治疗AD 还可以考虑改善脑部微循环。

丁苯酞是一种人工合成的脂溶性药物，能通过血脑屏障，是《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中脑梗死急性期的推荐用药[12]。丁苯酞通过改善脑部微循环，清除 淀粉样蛋白，保护线粒体等来减少神经功能破坏，改善认知水平，保护脑部功能[13-14]。复方吡拉西坦脑蛋白水解物是在吡拉西坦基础上，以猪脑组织为原料提取出的蛋白水解提取物，具有调节神经发育，改善神经递质的作用。由于可通过血脑屏障，复方吡拉西坦脑蛋白水解物可增加脑内葡萄糖的浓度，改善脑内的能量代谢，还可保护缺氧脑组织，降低脑内的乳酸水平,增强脑功能供给作用[15]，适用于多种原因所致的脑神经功能障碍及记忆力减退，如老年性痴呆[16]。

本研究中，治疗3 个月后，联合组患者MFV、PI、BHI 和CVR 治疗前后的差值大于丁苯酞组和多奈哌齐组，丁苯酞组大于多奈哌齐组。说明多奈哌齐联合丁苯酞和复方吡拉西坦脑蛋白水解物在改善AD患者脑血管储备功能方面具有明显优势。

本研究中，联合组患者MMSE、ADL 治疗前后的差值大于丁苯酞组和多奈哌齐组，丁苯酞组大于多奈哌齐组。说明联合丁苯酞和复方吡拉西坦脑蛋白水解物能够有效改善AD 患者认知功能，提高患者生活质量。3 组治疗期间仅有轻微胃肠道反应，血、尿常规、肝肾功能、凝血功能均无异常。说明多奈哌齐联合丁苯酞和复方吡拉西坦脑蛋白水解物治疗AD 的安全性较高。

综上所述，多奈哌齐联合丁苯酞和复方吡拉西坦脑蛋白水解物治疗AD 的效果确切，可有效改善患者的脑血管储备和认知能力，且安全性高。有关多奈哌齐联合丁苯酞治疗AD 的研究，已有较多报道。孙国兵等[17]学者研究显示，多奈哌齐联合丁苯酞治疗AD的效果优于多奈哌齐单药，在改善患者MMSE 评分和脑血管储备功能方面的作用也明显优于多奈哌齐单药。黄勉[18]的研究显示，多奈哌齐联合丁苯酞改善AD 患者MMSE 评分、ADL 评分的作用明显优于多奈哌齐单药。这与本研究的结果是基本一致的，本研究中多奈哌齐联合丁苯酞的效果也优于多奈哌齐单药。然而，多奈哌齐、丁苯酞、复方吡拉西坦脑蛋白水解物三种药物联合治疗AD 的研究，鲜有报道。本研究的特色之处在于观察了该三种药物对AD 患者脑血管储备功能的改善，结果显示三种药物联合使用的效果最好。

然而本研究病例来源单一，研究时间尚短，无法观察远期效果。尚需在今后的研究工作中，加大样本来源，延长观察时间，进一步观察药物的治疗效果。