乳糜泻及其相关检测方法的临床研究进展

孟远航

（西安医学院，陕西 西安 710068）

乳糜泻[1]是有遗传易感性的人群对饮食中的麸质（小麦、大麦和黑麦的储存蛋白）产生的一种免疫性疾病，可表现出多种症状，包括典型的胃肠道症状（如腹泻、腹痛、腹胀、体重减轻）和非胃肠道异常（如肝功能异常、贫血、皮肤疾患等多种多样的表现），但是许多乳糜泻患者也可能无任何症状，目前通过检测血清中的乳糜泻特异性抗体可以发现潜在的乳糜泻患者，十二指肠粘膜活检为乳糜泻的确诊手段，乳糜泻的治疗主要是进行无麸质饮食（GFD，Gluten Free Dite），这需要对患者进行教育和随访，持续或反复出现症状的患者应复查其原始诊断以排除其他疾病，确认GFD无麸质污染，并进行血清学检查以确认患者GFD的依从性。本病在我国报道少见，在国外报道较多，但最近研究发现，国内发现的乳糜泻患者只是冰山一角，本文就乳糜泻的病因、发病机制、流行病学、临床表现、诊断、治疗及相关检测方法的一些进展做一综述。

1 病因及发病机制

（1）造成乳糜泻的主要环境因素是麸质，麸质是两种储存蛋白的复合物，它们分别是麦醇溶蛋白和麦谷蛋白，麸质因其弹性而在面包制作中受到青睐，它富含谷氨酰胺和脯氨酸，这些氨基酸被胃、胰腺和刷状边缘肽酶不完全消化，留下了长达33个氨基酸的多肽，这些多肽通过跨细胞或旁细胞途径进入小肠固有层，在受影响的个体中，发生适应性免疫反应，该反应依赖于麦醇溶蛋白分子被乳糜泻的主要自身抗原酶谷氨酰胺转移酶（TTG，Tissue Transglutaminase）脱酰胺化，脱酰胺作用增加了麦醇溶蛋白的免疫原性，促进其与抗原呈递细胞上的人类白细胞抗原DQ2（HLA-DQ2,Human Leukocyte Antigen-DQ2）或HLADQ8分子结合，然后将麦醇溶蛋白肽呈递给与麦醇溶蛋白反应的CD4+T细胞，在此过程中，通过未知的机制产生了针对TTG、麦醇溶蛋白和肌动蛋白的抗体，而这些抗体会导致肠道及肠道外相关表现。

（2）遗传成分对乳糜泻的发展非常重要。几乎100%的乳糜泻患者拥有HLA II类基因HLA-DQA1和HLA-DQB1的特定变体。在一项前瞻性队列研究中，发生乳糜泻最显著的危险因素是人类白细胞抗原风险基因的数量[2]。

（3）基因、饮食和微生物之间的复杂相互作用可能对于乳糜泻的发展以及潜在的预防或治疗措施的产生有着至关重要的作用。横断面研究表明，腹腔疾病患者的肠道微生物群发生了改变，未治疗的乳糜泻患者患者的粪便中双歧杆菌的浓度明显高于健康成年人[3]。

（4）其他包括出生季节、选择性剖腹产、儿童轮状病毒和成人弯曲杆菌感染也是该病发展的危险因素[4]。

2 流行病学

据美国胃肠病杂志的一篇文献报道，乳糜泻在人群中的发病率大约为1%。最近的一项荟萃分析[5]估计，亚洲的乳糜泻患病率为0.6%，非洲为0.5%，南美洲为0.4%。人种的差异对乳糜泻的患病率也有着显著影响。近20世纪末，随着对乳糜泻的血清学检测的引入使诊断乳糜泻更加有效和经济，乳糜泻诊断率的上升同时也促使了发病率的上升。

3 临床表现

乳糜泻临床表现有典型的症状及非典型症状，这些症状可在儿童或者成年期出现。典型的症状包括慢性腹泻、体重减轻和发育不良[6]，其中慢性腹泻是最常见的症状，这是由于小肠损伤后，吸收表面积的损失，消化酶的减少，以及相应的微量营养素如脂溶性维生素、铁等吸收障碍引起的，此外，炎症通过引起液体的净分泌增加，加剧了吸收不良的症状，从而导致腹泻。常见的非典型症状包括缺铁性贫血、慢性疲劳、头痛、和骨质疏松等，甚至存在抑郁等精神症状。

4 诊 断

（1）成人乳糜泻的诊断需要乳糜泻血清学检测和十二指肠活检取样相结合。目前国家健康与保健研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）[6]指南推荐对高危成人进行乳糜泻血清学检测。组织转谷氨酰胺酶抗体IgA（IgA-tissue transglutaminase antibodies，IgA-TTG）浓度的测定因其高度的敏感性及其阴性预测的价值，所以目前仍被作为一线筛查试验。然而，如果（tissue transglutaminase，IgA-TTG）呈弱阳性，应进行基内膜抗体（Endomysial Antibodies，EMA)检测，因其具有很高的特异性（95%）。值得注意的是，EMA测试使用的基质来源于猴子的食道或人类脐带，所以 EMA测试较为昂贵，并且测试结果与测试者的主观性相关。IgA缺乏症患者不产生IgA-TTG或IgA-EMA抗体，可能出现假阴性结果，因此，应结合血清学检测总IgA浓度。对于IgA缺乏症的患者，可以检测IgG-TTG、IgGEMA、IgG-去酰胺化麦胶蛋白肽。在做血清学检测之前，患者需进行谷蛋白激发试验，即检测前进食含谷蛋白的食物。文献表明[7]，很小剂量的谷蛋白即可引起乳糜泻患者的血清学和组织学的改变（每天进食大于3 g的谷蛋白，持续2周,或每天进食大于10 g的谷蛋白，持续18天）。

（2）目前确诊乳糜泻的金标准仍为十二指肠粘膜活检，活检可见严重的乳糜泻患者小肠黏膜管腔表面的绒毛完全丧失，黏膜表面平坦，以脊状突起和大量隐窝开口为主。十二指肠活检率的异质性可能与内镜医师决策过程的差异有关[8]，从而对乳糜泻的患病率和随后的管理产生巨大影响。

（3）相关文献表明，一些与代谢组学相关的研究和其他近期的标志物可以检测到乳糜泻患者的饮食受到了麸质污染，如在摄入麸质6-48小时后的尿液样本中可检测到谷蛋白免疫原性肽（GIP，Gluten Immunogenic Peptides），基于尿中麸质检测可作为一种有用的临床监测手段来跟踪患者的依从性[9]。

5 治 疗

乳糜泻的主要治疗方法仍然是坚持无谷蛋白饮食[1]。通常在血清学指标和十二指肠绒毛萎缩恢复正常之前，患者的症状就已改善，一般需要数天或数周的时间。尽管无谷蛋白饮食在大多数患者中是有效的，但它仍存在许多困难，一方面无谷蛋白食品要贵得多，另一方面，无谷蛋白食品制作要求严格，很容易受到麸质的污染，因此，患者的依从性常常受到影响。

6 讨 论

尽管目前乳糜泻的诊断率有所提高，但仍需要大量的研究来更好地了解其发病机制并改善对该疾病的治疗方法。乳糜泻疾病的病理生理学进展可以为疾病发展的高危个体提供预防策略。非饮食疗法的发展可能会减轻无意中接触到谷蛋白的乳糜泻患者的症状，而无谷蛋白饮食的有效替代可以极大地提高那些对于无谷蛋白饮食依从性较差的患者的生活质量。血清学检测方法较多，但有一定局限性，确诊仍需十二指肠活检。食品中谷蛋白检测技术和近期谷蛋白暴露监测技术（如粪便或尿液中谷蛋白肽的检测）可以增强未来临床试验的设计，并可能对患者的日常活动具有重要价值。