抗血管生成靶向药物导致高血压的研究进展

赵小建，王 琛，刘 敏，孙小淋，张丽娟

(1.河南省人民医院 高血压科，河南 郑州 450003；2.郑州大学第一附属医院 心内科，河南 郑州 450000)

目前心脑血管疾病与肿瘤是我国居民死亡的主要原因，而心脑血管疾病死亡占总死亡人数的40%以上，高血压是心脑血管疾病的重要危险因素[1]。随着以血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂为代表的抗血管生成靶向药物在临床中应用日益广泛，提高了抗肿瘤疗效，显著改善了肿瘤患者的预后[2]。高血压作为靶向抗肿瘤药物常见的不良反应之一，严重时不得不使患者增加降压药物或者减量甚至终止靶向抗肿瘤药物，故靶向药导致高血压的机制、患者血压管理以及降压药物对靶向抗肿瘤药物疗效的影响等问题成为了当下研究热点。现将抗血管生成靶向药物导致高血压的研究进展予以综述。

1 抗血管生成靶向药物导致高血压的机制

肿瘤组织中的血管发生是肿瘤细胞增殖、侵袭、转移的基础，抗血管生成靶向药物能够显著提高抗肿瘤疗效，延长患者生存，在肿瘤治疗中得到广泛应用。抗血管生成靶向药物主要作用靶点包括：VEGF、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)/FGF受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)抑制剂等。其中以贝伐珠单抗为代表的抗VEGF单克隆抗体和以索拉非尼等为代表的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在发挥高选择性抗肿瘤作用同时，产生了高血压等不良反应。

人体的血压的调节是涉及多系统、多器官、多环节的复杂神经-体液调节过程，其中包括交感-肾素血管紧张素醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)、肾上腺素能系统、缓激肽-前列腺素系统、内皮源性血管活性物质以及血管加压素等。各种理化因素通过不同机制使影响心排出量和外周阻力、血液容量负荷等可导致高血压产生。同样，以VEGF抑制剂为代表的抗血管生成靶向药物诱导血压升高也可能是多种病理生理机制综合作用的结果，其机制可能为下：

1.1一氧化氮的产生减少 血管内皮细胞通过VEGF通路信号转导，使内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)基因的转录增加，同时又使eNOS的磷酸化，从而导致一氧化氮(NO)的产生增加，介导NO依赖的血管舒张。血管内皮细胞在基础状态下可持续释放NO,以维持基础的血管舒张力。应用eNOS抑制剂可引起整体动物明显的血管收缩和血压上升，其中人体和动物实验模型中的许多证据表明，VEGF抑制剂能减少NO的产生引起血管收缩，在VEGF抑制剂诱导的高血压的发展中起重要作用[3-4]。此外，NO还在RAAS中参与调节肾小球动脉压力以促进钠的排出、调节肾血流量及肾小球滤过，因此eNOS的减少会引起水钠潴留，导致局部或全身血压的升高[5]。

1.2内皮素1(ET-1)分泌增多 ET-1在包括人在内的哺乳动物体内均可引起强烈和持久的血管收缩，其在血压调节中起重要作用。ET-1与ETA受体持续结合，可减少血管平滑肌细胞中的NO产生并导致强烈的缩血管作用，参与多种高血压发生和发展的病理过程[6]。Kappers等[7-8]发现接受舒尼替尼治疗的患者的血循环中ET-1比对照组高两倍，且在实验动物模型中证实内皮素系统激活程度与舒尼替尼呈剂量依赖性。De等[9]在接受TKI治疗的患者中发现血循环ET-1值明显快速升高，在停止治疗后突然恢复正常。

1.3微血管结构变化 微循环在高血压的病理生理机制中起着至关重要的作用，微血管稀疏是高血压发病的重要环节，表现为小动脉、毛细血管空间密度降低。Mourad等[10]报道接受贝伐单抗治疗的结肠癌患者，在治疗6个月后出现手指背毛细血管密度降低，且贝伐珠单抗的使用剂量与血压升高程度、毛细血管网密度减少的程度成正相关。Steeghs等[11]发现应用替拉替尼治疗后的患者也出现黏膜毛细血管密度降低。由微血管稀疏带来的微循环障碍是高血压靶器官损害的主要靶点，将在高血压的发生发展中恶性循环。

1.4氧化应激增加 氧化应激和相关的氧化损伤是血管损伤的主要原因，参与高血压的发生、发展，其中活性氧类(reactive oxygen species,ROS)的利用度增加、灭活减少是血管收缩功能障碍的关键。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶是体内重要的氧化酶，也是目前唯一已知的主要作用为产生ROS的酶族。Neves等[12]通过动物实验证实VEGF抑制剂通过增加NADPH氧化酶活性，引起体内氧化应激增加、减少NO产生，进而影响血管内皮功能，造成血管舒张功能障碍。

1.5细胞内游离钙离子浓度增加 细胞内游离钙离子是调节血管收缩的关键因素，动脉平滑肌细胞内Ca2+浓度升高是小动脉血管平滑肌细胞收缩和增生的病理基础，是导致血压升高的原因。VEGF抑制剂通过改变钙离子通道活性，增加平滑肌细胞内游离钙离子浓度，增加血管收缩，这可能也是VEGF抑制剂导致血压升高的原因之一[13]。

1.6肾损伤 肾脏是机体调节血压和水盐平衡最重要的器官之一,致密斑感受肾小管中盐浓度的改变,通过旁分泌途径直接调节球旁器区域颗粒细胞分泌肾素和入球小动脉舒缩,直接改变肾小球对水盐的滤过率和远端小管对盐的重吸收,而RASS的活化又直接参与全身血管的舒缩功能,进一步调节血压。VEGF受体在肾脏内皮、系膜、毛细血管细胞等组织中高水平表达，VEGF信号通路在肾小球结构和功能中起到重要的作用；抗血管生成药物的影响肾脏VEGF的表达，使肾脏足细胞和内皮细胞将无法正常生长增殖、肾功能受损，导致肾性蛋白尿，引起肾血栓性微血管病，致使肾小球硬化萎缩、血压升高[14]。

2 抗血管生成靶向药物相关性高血压发病状况

VEGF抑制剂诱导的高血压十分常见，几乎所有相关临床试验均报道能导致血压升高，但不同抗血管生成靶向药物导致的高血压发生率不同，部分患者血压升高程度与VEGF抑制剂呈剂量依赖性。Ranpura等[15]针对应用贝伐珠单抗治疗治疗的12 656例20种实体瘤患者进行了meta分析，结果提示贝伐珠单抗治疗组患者的高血压发生率为23.6%。国产新药阿帕替尼治疗晚期胃肠道肿瘤患者，其高血压发生率为35.2%[16]。Robinson等[17]通过动态血压监测，显示VEGF抑制剂引起的血压升高可在治疗开始后的数小时内迅速出现，而高血压的发生率高达90%以上。同一药物在不同肿瘤中相关高血压的发生率也不相同，肾癌患者在接受抗血管生成治疗时更易发生高血压。对于索拉非尼相关不良反应研究进行Meta分析中发现肾癌组高血压发生率高于非肾癌组[18]。不同VEGF抑制剂联合使用时，高血压的发病率可达100%[19]。

3 高血压的产生与抗血管生成靶向药疗效预测

一些临床特征性的毒副反应可预测某些抗血管生成靶向药的疗效，因此有学者认为，高血压也可能是预测抗血管生成靶向药物疗效的生物标记。在接受贝伐单抗治疗的结肠癌患者中，发生高血压的患者有更长的无进展生存期[20]。相似的结果出现在82例接受贝伐珠单抗治疗的复发性成胶质细胞瘤患者中，发生高血压的与未发生高血压的患者相比，中位无进展生存期PFS分别为6.7个月和3.5个月[21]。接受舒尼替尼治疗的晚期肾癌患者，出现高血压的患者有更高的部分缓解率[22]。但也有回顾性研究结果显示，高血压的发生与肿瘤患者预后并无相关性[23]。高血压是否可作为肿瘤患者抗血管生成靶向药物疗效生物标记尚存在争议，需更多前瞻性的临床试来验证。

4 抗血管生成靶向药物导致高血压的诊断与评估

4.1血压监测 高血压作为靶向抗肿瘤药物常见的心血管不良反应，尽早发现有利于确定启动降压治疗的时机、优化治疗方案，以及确立更合适的血压控制目标和进行患者的综合管理。患者的血压监测包括诊室血压测量和诊室外血压测量，后者包括动态血压监测和家庭血压监测。患者的血压监测与评估应在应用靶向抗肿瘤药物之前，在治疗的第1个周期中，应每周检查血压值，后续疗程至少每2或3周检查1次。血压监测过程应持续到疗程结束，如果发现血压升高，则必须进行进一步的评估血压升高的程度、特点以及是否合并可逆原因，如疼痛、恶心、睡眠障碍、焦虑抑郁等。

4.2高血压分级与分层 血压的分级、危险分层是治疗方案制定的重要依据，我国虽无针对靶向药导致高血压诊治的指南或专家共识，但《中国高血压防治指南2018年修订版》对于靶向药物导致高血压的病人同样适用，其将高血压定义为：在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量诊室血压，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg；患者既往有高血压史，目前正在使用降压药物，血压虽然低于140/90 mmHg，仍应诊断为高血压；动态血压的高血压诊断标准为:平均收缩压/舒张压 24h≥130/80 mmHg；白天≥135/85 mmHg；夜间≥120/70 mmHg；将高血压患者按心血管风险水平分为低危、中危、高危和很高危4个层次。

美国国立癌症研究所(National Cancer Institute，NCI) 制订的通用不良反应术语标准 (conmon terminology criteria for adverse events，CTCAE )5.0版本对由靶向抗肿瘤药物治疗引起的高血压作了分级，具体如下：1级，收缩压120～139 mmHg，或(和)舒张压80～89 mmHg；2级，如果既往在正常值范围内，收缩压140～159 mmHg，和(或)舒张压90～99 mmHg；反复或持续性(≥24 小时)舒张压升高>20 mmHg或血压大于140/90 mmHg；需要给予单药治疗；3级，收缩压≥160 mmHg，或(和)舒张压≥100 mmHg；需要医学干预，甚至需要多种药物治疗或强化治疗；4级，危及生命(如恶性高血压，一过性或持久性神经功能受损，高血压危象)；需要紧急治疗；5级，死亡。

5 抗血管生成靶向药物相关性高血压的治疗

一般来讲，高血压治疗的根本目标是降低高血压的心脑肾与血管并发症发生和死亡的总危险，治疗方案的制定也应根据患者的血压水平和总体风险水平。抗血管生成靶向药物诱导的高血压本质上属于药物性高血压，往往有明显的剂量依赖性，但肿瘤治疗的特殊性决定这类药物疗程的长期性，因此高血压在患者疗程期间长期存在，此类患者也应为以改善生活方式和降压药物为主的综合治疗方案。

5.1非药物治疗 以改善生活方式为主的非药物治疗能降低血压、预防或延迟高血压的发生、降低心血管病风险，包括健康生活方式、消除不利于身体和心理健康的行为和习惯应在患者应用抗血管生产靶向药物治疗前开始，贯穿患者治疗的全过程。生活方式干预主要包括如下：减少钠盐摄入，每人每日食盐摄入量逐步降至<6 g，增加钾摄入；合理膳食，平衡膳食，减少饱和脂肪和胆固醇摄入;控制体重；戒烟，避免被动吸烟；限制饮酒；适当运动；放松心情，减轻精神压力。

肿瘤是一个重大的负性心理事件及应激事件，其中最为突出的是精神紧张、焦虑和抑郁情绪，恶性肿瘤人群中焦虑的患病率为49.69%，抑郁的患病率为54.90%，明显高于健康人群[24]。临床医生往往关注的是和疾病本身相关的信息、资料，而患者心理健康容易被忽视。精神紧张可激活交感神经从而使血压升高，精神心理因素可能参与、协同促进抗血管生成靶向药物期间高血压的产生。医生应对患者进行压力管理，指导患者进行个体化认知行为干预，缓解患者焦虑和精神压力。

5.2降压治疗策略 对于普通高血压患者，根据危险分层不同，由改善生活方式衔接到启动药物治疗的过度观察期可从数周至1～3月，而服用靶向抗肿瘤药物的患者高血压往往与靶向药物程剂量依赖性，尽早的药物干预治疗可降低抗血管生成靶向药的中断率，更有效预防或延迟脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等并发症发生。

《中国高血压防治指南2018年修订版》建议如在改善生活方式的基础上，血压仍超过140/90 mmHg和(或)目标水平的患者应给予药物治疗，根据人群不同采用个体化的治疗策略：一般患者血压目标需控制到140/90 mmHg 以下，在可耐受和可持续的条件下，其中部分有糖尿病、蛋白尿等的高危患者的血压可控制在130/80 mmHg以下；65～79岁的普通老年人，血压≥150/90 mmHg时推荐开始药物治疗；≥80岁的老年人SBP≥160 mmHg时开始药物治疗[25]。依照美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员(JNC)指南，NCI建议服用抗血管生成靶向药物期间患者血压应将至140/90 mmHg以下；对于高危和高危患者，在开始治疗前，血压应低于140/90 mmHg；血压≥160/90 mmHg、降压药物治疗后仍未控制或发生高血压急症时，应考虑停药或减少抗血管生成药物的剂量[26]。

5.3降压药物的选择 常用降压药物包括钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂五类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。血压控制达标是这些降压药物减少心脑血管并发症的最主要原因，而药物之间的差别总体很小，五大类降压药物均可作为初始和维持用药的选择，应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况，合理使用药物，优先选择某类降压药物。为了达到目标血压水平，大部分高血压患者需要使用两种或以上降压药物联合治疗，科学的两药联合时，降压作用机制应具有互补性，同时具有相加的降压作用，并可互相抵消或减轻不良反应。

5.3.1钙通道阻滞剂(CCB) 非二氢吡啶类CCB药物(如维拉帕米、地尔硫卓)均属于细胞色素P450中亚型3A4(CYP3A4)的抑制剂，进而可能影响索拉非尼、苏尼替尼等过此同工酶代谢的药物在肝脏内分解代谢，导致血药浓度升高，因此索拉非尼、苏尼替尼治疗期间避免非二氢吡啶类CCB药物应用[27]。研究发现二氢吡啶类CCB药物硝苯地平能够诱导VEGF分泌，促进肿瘤新生血管生长，可能影响抗血管生成靶向药物的疗效，此外，一些小样本观察性研究报道长期应用CCB类降压药能增加癌症风险，但后来大型的病例对照研究均未能证实长期服用CCB与所有癌症发生的相关性[28-29]。二氢吡啶类CCB没有绝对禁忌证，在临床上应用广泛，以二氢吡啶类CCB为基础的降压治疗方案可显著降低高血压患者脑卒中风险，在没有足够证据表明其能增加癌症风险的前提下仍然是推荐用药之一，但心动过速与心力衰竭患者应慎用。

5.3.2ACEI/ARB ACEI作用机制是抑制血管紧张素转换酶，阻断血管紧张素Ⅱ的生成，抑制缓激肽的降解而发挥降压作用，ARB是阻断血管紧张素Ⅱ1型受体而发挥降压作用，ACEI/ARB对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用，能改善高血压肾损害导致的蛋白尿或微量白蛋白尿，对于抗血管生成靶向药物导致的蛋白尿同样适用。体内和体外实验研究发现ACEI/ARB可以抑制包括乳腺癌、肺癌和前列腺癌的细胞增殖和肿瘤转移，其机制可能是抑制RAAS系统及其促血管生成的作用、降低VEGF的表达[30]。ACEI/ARB对于肺癌的影响仍然存在较大争议。一项包含992061名患者的队列研究，发现使用ACEI与肺癌风险增加相关，尤其是在使用ACEI超过5年的人群[31]，另一荟萃分析显示ARB也能提高肺癌发生风险[32]，但应注意的是干咳作为ACEI类药物常见的不良反应，能促使患者进行呼吸系统的检查，可能导致ACEI人群中肺癌的前期诊断数量，因此关于ACEI/ARB是否增加肺癌的发生风险，仍需要设计更加严谨的队列研究来证实。

5.3.3利尿剂 以氢氯噻嗪和吲哒帕胺为代表的利尿剂主要通过利钠排尿、降低容量负荷而发挥降压作用，尤其适用于老年高血压、单纯收缩期高血压或伴心力衰竭患者，也是难治性高血压的基础药物之一。Friedman等[33]发现氢氯噻嗪、氢氯噻嗪/氨苯蝶啶复合制剂使用时间增加时唇癌的风险也会增高。Faconti等[34]发现氢氯噻嗪能增加皮肤癌发生风险，吲达帕胺与皮肤癌风险增加无关。因此，对于皮肤癌、唇癌患者选择利尿剂时推荐吲达帕胺。

5.3.4β受体阻滞剂 β受体阻滞剂主要通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率发挥降压作用。高选择性β1受体阻滞剂的不良反应较少，保护靶器官、降低心血管事件风险，尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者。哮喘、慢性阻塞型肺病作为禁忌证，可能限制了部分老年呼吸系统肿瘤患者的使用，但Wang等[35]发现β受体阻滞剂能改善非小细胞肺癌患者的预后。

5.3.5其他降压药物 α受体阻滞剂虽然不作为高血压治疗的首选药，但可作为难治性高血压患者的治疗。多沙唑嗪和特拉唑嗪通过诱导凋亡抑制前列腺癌细胞株生长,对于前列腺癌有一定的治疗作用[36]。单片复方制剂是由不同作用机制的两种或两种以上的药组成，是联合治疗的新趋势，尤其适合高血压、肿瘤等慢性病患者。ACEI/ARB与利尿剂或钙拮抗剂联合是单片复方制剂的常用联合方案，可改善治疗的依从性及疗效，并可互相抵消或减轻不良反应。在使用单片复方制剂后血压仍不能控制时，可以选择增加复方制剂的剂量，也可以加用第3种降压药物，即把RAAS阻断剂、钙拮抗剂与利尿剂3种药物联合起来使用。

6 小结

抗血管生成靶向药物在实体瘤治疗中的应用越来越广泛，使一些肿瘤的疗效明显提高，但高血压作为抗血管生成治疗中最常见的不良反应，严重时能影响和限制了抗血管生成靶向药物的临床应用。患者服用抗血管生成靶向药物期间血压的监测、评估和治疗对于长期维持这些药物的有效治疗剂量、疗程至关重要。二氢吡啶类CCB、ACEI/ARB、利尿剂是临床上最常用的降压药物，对于抗血管生成靶向药诱导的高血压同样适用，单片复方制可改善治疗的依从性及疗效，是联合治疗的新趋势，尤其适合高血压、肿瘤等慢性病患者。部分降压药物是否可增加肿瘤发病风险、影响肿瘤预后等问题仍存在争议，仍需要大量前瞻性对照研究证实。