幽门螺杆菌感染诊治策略探讨

胡 英，王 静，高 天

(1．中国地质大学(北京)社区卫生服务中心,北京 100083；2．南方医科大学第二临床医学院，广东 广州 510280)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是一种主要寄生于胃内的慢性传染性致病菌，早在1983年就被澳大利亚的学者Barry J.Marshall和J.Robin Warren发现，并从活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离出来。以往的研究证实，H.pylori是常见消化系统疾病如胃炎、溃疡、胃癌等的致病因素。近些年来，还发现其与神经系统疾病、皮肤病、血液病、心血管疾病、代谢疾病等消化系统外疾病也密切相关[1]。因此，预防和根治H.pylori感染对于缓解及治愈上述疾病有重要意义。

1 H.pylori感染现状

据统计，目前全球H.pylori感染率超过50%[2]。我国感染H.pylori的人群超过7亿[3]。有研究表明，我国H.pylori感染人群在性别、年龄和地域上有差异，女性略低于男性，20～40岁人群约45%～64%感染H.pylori，大于70岁人群约78.9%感染H.pylori，南方地区的感染率低于北方地区[4]。有报道指出，在H.pylori感染患者中，100%的人有活动性胃炎，其中十二指肠溃疡发生率占8%、胃溃疡发生率占10%，<1%的人发展成胃癌或胃黏膜相关淋巴组织瘤[5]。基于H.pylori与胃癌的相关性，世卫组织在1994年就认定H.pylori为Ⅰ级致癌物[6]。

2 H.pylori的致病机制

在2015年京都全球共识中，H.pylori感染被定义为一种传染性疾病，口-口及粪-口传播是人与人之间H.pylori传播的主要途径[7]。科学研究表明，H.pylori是目前所知唯一能够在胃中生存的一种革兰阴性杆菌。H.pylori的致病过程可大致划分为4个阶段：(1)环境改造；(2)动力调节；(3)定植黏附；(4)毒素损伤[8]。

首先，H.pylori进入胃内对所处环境进行改造，通过尿素酶对菌膜表面的尿素分解产生氨，在菌体周围形成氨云便于自身存活。H.pylori在黏稠的环境下，有较强的运动能力，是其重要的致病因素。H.pylori借助鞭毛运动穿过黏膜层，定植于胃黏膜深层、胃黏膜上皮细胞。感染H.pylori后，胃的上皮细胞表面pH值升高，正常的胃酸与胃泌素之间的反馈机制受到干扰，导致胃泌素的水平升高和胃酸的分泌增加。同时，在细菌鞭毛、黏附素、尿素酶、蛋白酶、内毒素与空泡毒素等多因素相互作用下，引起黏膜损伤，导致胃炎、胃溃疡、甚至导致黏膜上皮细胞的癌变[9]。

关于H.pylori致病机制，一些研究在基因和信号通路方面有一定进展。H.pylori不同毒力基因型的致病性不同，其中Ⅰ型菌株感染毒性强于Ⅱ型，为胃部疾病的主要致病菌株，以细胞毒素相关蛋白(CagA)+VacA(空泡毒素) 抗体都表达者常见，CagA 血清阳性者患胃癌风险增加[10]。CagA是细菌进入体内分泌的主要致病因子，通过激活相关的细胞癌基因和肿瘤调控信号通道，在DNA的甲基化、组蛋白的修饰和miRNA等表观遗传学方面促发肿瘤[11]。胃上皮细胞 c Met 受体的 rs41739 位点突变可增加 CagA 致癌风险，因此，H.pylori感染致胃癌发生与基因及环境交互作用有密切相关性[12]。

3 H.pylori感染的检测方法

临床上较常用的H.pylori检测方法有对活组织的切片染色、细菌分离培养、尿素酶检测、血清学检查、粪便抗原检测、13C-14C尿素呼气试验等方法。

活组织切片染色是通过对胃黏膜活检组织进行切片，经特殊方法染色后观察，对H.pylori感染诊断有较高的准确性及特异性，但染色方法较繁琐，H.pylori菌体的不均匀分布和其他革兰阴性杆菌的存在会影响其检测结果。

细菌分离培养是对胃镜检查中所取的活检标本进行H.pylori分离培养，阳性率不高，操作检验时间较长，结果报告需要3～5 d。

快速尿素酶试验，属于间接试验，取胃黏膜活检组织放入检测试剂并观察颜色变化，若试验结果为阳性，表明存在H.pylori感染。本法易受取样标本、细菌数、反应时间和温湿度等因素的影响。

H.pylori血清抗体检测，由于H.pylori菌体表面存在的多种抗原均可刺激宿主发生免疫反应产生相应抗体，通过检测其特异性IgG可判定H.pylori感染。H.pylori感染后,需要半年的时间出现抗体，早期查抗体，易出现假阴性，其阳性结果不一定表明是现症感染；H.pylori根治后，1～2年时间抗体才逐渐转阴，因此不能用于根除H.pylori治疗后的复查，临床应用受到一定限制。

H.pylori粪便抗原检测，是以抗原抗体特异性结合为基础，对抗体进行标记或显色的方法进行检测。在胃黏膜上皮细胞表面定植的H.pylori，可随上皮细胞的更新而脱落，并随粪便一起排出。通过检测粪便抗原可了解有无H.pylori的感染。该方法为非侵入性检测，适用于任何年龄，可用于H.pylori现症感染、根除H.pylori效果观察。

13C-尿素呼气试验检测H.pylori感染，目前被称为非侵入性诊断H.pylori感染的“金标准”，具有高敏感性和特异性，Maastricht-5共识中提出该法是目前诊断H.pylori感染最有效和最方便的方法[13]。要求患者在近1个月内未服用过铋剂、抗生素、质子泵抑制剂(PPI)等药物，在空腹状态或餐后2 h进行，否则会造成检测结果呈假阴性。

14C-尿素呼气试验也被临床采用，但因其有放射性，儿童和孕妇禁用，检测范围受到一定限制。

4 H.pylori感染的诊断标准

符合以下四项之一者，可诊断为H.pylori感染：(1)胃黏膜组织活检快速尿素酶试验(RUT)、组织切片染色或细菌培养三项中任一项阳性；(2)13C或14C-BUT阳性；(3)粪便H.pyloriSA阳性；(4)血清H.pylori抗体阳性,提示曾经感染，从未治疗者可视为现症感染。

5 H.pylori感染的治疗方案

H.pylori感染传染性极强，除非有抗衡因素，所有H.pylori感染者均需治疗，抗衡因素包括社区再感染率、卫生资源优先度和伴存疾病等。

H.pylori根治方法：包括经验治疗和基于药敏试验治疗。由于受费用、可获得性、可靠性等因素影响，很少采用药敏试验治疗方法。临床一般会选择经验性治疗方案。

标准三联方案：包括PPI+克拉霉素+甲硝唑或阿莫西林。14 d给药疗程较7 d疗程可提高根除率，在2016年多伦多共识中，明确建议将H.pylori治疗疗程延长至14 d[14]。Maastricht- IV共识中，如果当地克拉霉素耐药率>15%～20%，就不推荐三联疗法，而应选择含铋剂四联疗法作为一线方案[15]。

含铋剂四联疗法：包括PPI+铋剂+2种抗生素。其中对抗生素的选择，根据不同人群、对细菌的耐药程度、对药物的副反应、初治或复治等因素综合考虑。

对于青霉素类药物过敏者，可选择克拉霉素与呋喃唑酮、左氧氟沙星、甲硝唑中任意一种搭配，或选择四环素与呋喃唑酮和甲硝唑任意一种搭配[16]。

对于铋剂禁忌证，可选择非铋剂四联疗法，根据给药方法不同分为3种方法：序贯疗法(前5～7 d口服一种PPI+阿莫西林，后5～7 d将阿莫西林换成克拉霉素+甲硝唑，如果青霉素过敏可选用左氧氟沙星)；伴同疗法(10～14 d口服一种PPI+3种抗生素，克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑)；混合疗法(前5～7 d口服一种PPI+阿莫西林，后5～7 d+克拉霉素和甲硝唑)[17]。从疗效性、安全性和依从性3个方面比较，我国最近的3项荟萃分析表明上述3种方法效果相似。目前尚不推荐序贯疗法为一线治疗或后续补救治疗方案。替代方案根据患者既往用药史、依从性及当地耐药情况而综合考量[18]。

6 联合益生菌疗法

有报道指出，联合益生菌通过免疫途径和非免疫途径抑制H.pylori感染，增加健康效益，这些益处包括提高细菌根除率和减少抗生素治疗的不良反应。由于在各项研究中使用益生菌的时机、疗程、种类及剂量尚无统一方案，同时联用的抗菌素方案也不相同，目前尚需在证实益生菌的单一使用和并用效果后，才有望得出更可信的结论[19]。

7 H.pylori根除标准

H.pylori成功根除指治疗停药后4周以上，并满足以下条件之一：(1)13C或14C-尿素呼气试验阴性；(2)粪便H.pylori抗原检测阴性；(3)内镜检查下取胃体、胃窦至少两块胃黏膜组织行快速尿素酶检测阴性[20]。

8 H.pylori复发和再感染

H.pylori复发是指患者体内原有的H.pylori菌株再现，经过不彻底的根除治疗，原有H.pylori菌株被不利因素抑制活性，变为球化形式，毒力在球化形式中增强表达可作为形态转化期间识别H.pylori的诊断标记[21]。

球化的H.pylori为可存活但不可再培养的状态，可迁移至其他部位，经过一段时间后重新生长，并能检测出来，其发生时间早于再感染，H.pylori的形态与其毒力作用密切相关。

H.pylori再感染是成功根除H.pylori后又感染了新的H.pylori菌株。H.pylori感染后不会获得终身免疫，H.pylori经药物干预清除后可被再次感染。在发展中国家，有调查显示患者在H.pylori根除治疗后的第1、2、3年内，再次感染率分别为8%、11%、13%左右[22]。H.pylori反复感染，导致H.pylori清除率受菌群失调、细菌耐药、机体不耐受等因素影响，增加治疗难度，人体也会因多次用药产生不良反应。

9 H.pylori疫苗的研究现状

目前，对H.pylori的药物抗菌疗法存在根除率不高、易复发等特点，而接种疫苗被认为是对抗大多数细菌感染的有效手段，也是当前防治H.pylori感染的研究热点。H.pylori感染后宿主产生的保护性免疫应答效果较低，H.pylori疫苗进入临床试验的相对较少，大多处于临床前阶段，主要类型有全菌疫苗、基因工程疫苗、联合疫苗、核酸疫苗等，面临如下问题：(1)如何寻找有效的疫苗抗原及筛选合理的抗原组合；(2)怎样联合安全有效的疫苗佐剂，搭载高效的递送系统，增加疫苗的免疫作用，减轻佐剂的副作用；(3)胃组织是否会因疫苗的免疫应答效应造成损伤[23]。目前，H.pylori疫苗的研制仍需不断完善，尿素酶和黏附素与细菌生存和定植有关，这些毒力因子可以作为H.pylori疫苗研发的抗原来研究[24]，在兼顾上述相关问题基础上，将有望制出安全、有效的疫苗。

10 H.pylori感染的防治策略

在预防感染方面，H.pylori传播性极强，被感染的人是最主要的传染源，需要做好几方面工作：(1)广泛宣教。增加人们对防治H.pylori重要性的认识，了解相关知识，科学对待。(2)定期体检。H.pylori感染后不一定表现出临床症状，建议将H.pylori检查纳入常规体检，做到早干预、少传播。(3)保持口腔卫生。目前有研究表明，患者牙周和口腔卫生状况与根除率有关，可用对H.pylori有效的漱口液，保持口腔卫生和良好生活习惯。(4)避免家庭群集性感染。已感染H.pylori的患者有传染性，共同生活的人员要及时检查，实行分餐制，定期消毒餐具，治疗后及时复查。(5)不吃生食、饮生水。有研究发现，H.pylori在自来水中的存活时间为4～10 d，在河水中存活时间甚至长达3年，所以预防H.pylori的一个要点就是尽量避免生吃食物和饮生水。(6)医务人员要规范操作，在进行胃镜等检查时避免医源性传播。

在检查治疗方面，一些研究为临床提供了值得探讨的思路：有学者提出了H.pylori个性化精准诊疗方案，根除率受H.pylori球形变、宿主CYP2C19基因的多态性等因素影响，通过该基因多态性的研究与检测，可了解人群PPI的代谢基因型(快、中、慢代谢型)，在根治前获得抗生素的耐药信息、根除失败者的球形变以及患者PPI代谢型，针对H.pylori全基因组中的致病基因进行分型分析，有助合理选择PPI类型或剂量，对精准根除H.pylori有指导意义[25]；核苷酸结合寡聚化结构域NOD样受体(NLRs)涉及多种信号通路的激活，能特异性识别多种微生物群体而调控宿主与病原体的应答，通过NLR 受体信号通路相关基因检测，预测胃癌发生风险，调控基因表达可有效预防胃癌发生[26]；凋亡促进因子(FAF1)的蛋白表达与胃癌相关生物学行有关，通过外源性靶向导入FAF1编码基因，在基因水平诱导癌细胞自身高表达FAF1蛋白，增强肿瘤细胞凋亡诱导，抑制胃癌发展和浸润转移，而对正常组织细胞不造成损伤，为H.pylori感染的胃癌患者治疗进程方面开辟了新的途径[27]。