帕金森病患者昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍研究进展

耿丽娟，刘晨菲，董 慈，李 冬，刘惠苗，顾 平

(河北医科大学第一医院 神经内科，河北 石家庄 050031)

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种慢性、进展性的神经系统退行性疾病，除了以静止性震颤、肌强直、姿势步态异常等为典型的运动症状外，还有昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍(CRSWDs)、认知功能障碍、自主神经功能障碍等非运动症状。大量研究发现，PD患者运动症状及非运动症状均存在异常的昼夜波动，提示PD患者普遍存在昼夜节律紊乱，如CRSWDs、运动症状波动(下午、夜间较重)、自主神经功能障碍(血压、心率等)、视觉异常以及多巴胺能药物治疗应答的波动等，随着疾病的发展，它们还可能出现季节性的波动[1]。

昼夜节律是生命活动以24小时左右为周期进行的生物活动，人体内几乎所有的行为和生理过程(如睡眠-觉醒、体温、血压、摄食、激素分泌等)都受昼夜节律的调控。昼夜节律是生物钟控制的内源性节律，同时接受自然环境、社会因素和工作时间等外源性授时因子的诱导和影响，当内源性节律或外源性授时因子发生改变或失调时，出现昼夜节律紊乱。CRSWDs是昼夜节律紊乱中最具代表性的表现，也是PD最常见的非运动症状之一，不仅影响了PD患者的日常活动，而且降低了睡眠对α-突触核蛋白(α-synuclein,α-Syn)等代谢废物的清除作用、对细胞与组织损伤的修复作用等，可发生于运动症状出现之前，成为PD的预警因素，亦可发生在PD运动症状出现之后，加速疾病进展[2-3]，目前仍不能明确阐述两者间的因果关系。

1 PD昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍的发病机制

1.1视交叉上核结构与功能损害 下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)是人体昼夜节律的调控中枢，是最重要的节律起搏器。SCN的内源性自主节律由遗传决定，并随环境中光信号等外源性授时因子的变化而进行适应性调整。光是最重要的授时因子，SCN接收视网膜下丘脑束的光信号，通过光感受性视网膜神经节细胞将光信号转化为神经或体液(褪黑素、皮质醇等)信号，以下丘脑为中继站通过多种通路(蓝斑、中缝背核等)来传递信息，从而控制人体生物节律，使得机体最大程度地适应外界环境的变化，SCN损伤将导致一系列生理及行为节律紊乱。Kudo等[4]发现α-Syn过表达的转基因小鼠日间SCN神经元的兴奋性明显降低，以致SCN周期节律的发放明显减弱，引起昼夜节律紊乱；神经影像学检查[5]也发现PD患者下丘脑体积明显减少，可能与SCN损伤有关。

1.2睡眠-觉醒通路神经退行性改变 睡眠-觉醒周期依靠脑内多个区域(脑干、下丘脑、基底前脑等)的共同作用来调节，这些区域涉及多个核团，如蓝斑、脑干网状结构、背外侧被盖核、腹侧被盖区、脑桥脚核、缰核、中缝背核等，这些核团大多参与了PD患者CRSWDs的发生[6]，根据Braak分期，这些区域的变性可能发生在黑质变性前。Szot等[7]发现PD患者蓝斑去甲肾上腺素能神经元丢失与REM期睡眠减少有关，蓝斑与脑干网状结构、背外侧被盖核、脑桥脚核等存在纤维联系，均与REM期睡眠密切相关，它们的变性可能是REM期睡眠行为障碍的病理基础[8]。缰核具有半自主节律性，与SCN、蓝斑及中缝背核等有相互联系的纤维，共同参与昼夜节律的调节，Sourani等[9]发现PD模型鼠缰核神经元活动度增加，提示缰核可能与PD的CRSWDs有关。PD患者中缝背核5-羟色胺的减少与慢波睡眠减少有关[10]，中缝背核与多个参与睡眠-觉醒调节的脑区有相互联系，如大脑皮层、基底前脑、下丘脑(结节乳头核等)、脑干核团(蓝斑、腹侧被盖区等)，在调节昼夜节律尤其是睡眠-觉醒周期中发挥着重要作用。

1.3时钟基因表达紊乱 在分子水平上昼夜节律由一系列时钟基因组成的转录-翻译反馈环通过周期性振荡及信号级联放大的机制调控[11]，时钟基因包括昼夜节律运动输出周期基因(circadian locomotor outout cycle kaput,Clock)、脑和肌肉芳香烃受体核转位蛋白基因(brain and muscle ARNT-like 1,Bmal1)、周期蛋白基因(period，包括Per1、Per2和Per3)、隐花色素基因(cryptochrome，包括Cry1和Cry2)、孤儿核受体(Rev-erbα/Ror)等，其中Clock和Bmal1是最核心的基因，时钟基因在人体绝大多数细胞中均有表达，除SCN外，还包括整个大脑及外周组织的细胞。时钟基因异常会引起CRSWDs，PD患者Bmal1基因的节律表达明显减弱，可发生在PD早期，与PD的严重程度相关[3,12]，可能是其启动子甲基化所致，如Clock的同源物Npas2启动子的低甲基化可发生在PD早期阶段[13]，使Npas2表达增多，激活Ror和Rev-erbα而影响Bmal1基因的表达，Bmal1基因缺失的小鼠活动量明显减少、睡眠增多[14]。此外，时钟基因异常可能会引起神经元的变性死亡，如Bmal1[15]、Per[16]、Cry[17]，Cai等[12]发现Bmal1变异与震颤型PD相关，Per1变异主要与强直型PD(姿势不稳和步态障碍)有关，中国人群中Bmal1和Per1变异与PD风险增加有关[18]，这些均提示时钟基因表达紊乱不仅改变了节律周期、加速了疾病进展，而且可能是PD发病机制之一。外周血时钟基因表达异常可成为预测PD患者CRSWDs的生物学指标之一。

图1 时钟基因的作用机制a.主循环由Clock、Bmal1、Per及Cry基因及其转录产物组成，分为正反馈和负反馈。正反馈：在白天起始阶段，Clock的转录产物CLOCK蛋白和Bmal1的转录产物BMAL1蛋白形成CLOCK-BMAL1异二聚体，结合到基因Per和Cry启动子的E盒元件(E-box)上激活它们的转录形成Per和Cry蛋白。负反馈：随转录翻译进行，在夜间起始阶段，日间不断积聚的Per和Cry蛋白在细胞质形成PER-CRY蛋白复合物，转入细胞核中抑制CLOCK-BMAL1异二聚体的形成，从而下调自身的表达，在夜间Per和Cry蛋白被降解，对BMAL1-CLOCK的抑制作用降低，开始新一天的昼夜节律。b.辅助循环由Clock、Bmal1、Rev-erbα和Ror基因及其转录产物组成，CLOCK-BMAL1异二聚体促进Rev-erbα和Ror的表达，它们的转录产物REV-ERBα/ROR与Bmal1的启动子REV-ERB/ROR效应元件(REV-ERB/ROR response element，RRE)结合，反过来抑制/活化Bmal1的转录，从而对上述环路进行强化及微调，以保证整个循环过程的稳定。

1.4多巴胺能系统 PD典型的病理改变是黑质多巴胺能神经元的变性及α-Syn等蛋白异常沉积形成路易小体(lewy body)。多巴胺能神经元与各个区域影响睡眠觉醒调节的神经元如去甲肾上腺能神经元、胆碱能神经元等形成突触，不仅参与了PD发病，对维持觉醒状态也起着重要作用，在调节睡眠和昼夜稳态中起着关键作用。多巴胺(dopamine，DA)能系统和昼夜节律系统互相调节，机制较复杂。一方面，DA在光适应、褪黑素和时钟基因等的节律性表达中起着重要作用。DA可调节视觉对比敏感度的生理反应，并参与视网膜光适应。PD患者视力的昼夜节律波动，可能是由于视网膜DA能系统调节受损所致[19]。此外，DA可通过不同的受体亚型对时钟基因发挥不同的调控作用。DA受体主要分为D1型(D1/D5)和D2型(D2/D3/D4)受体，D1型受体的激活可提高警觉性而促进觉醒，减少慢波睡眠和REM期睡眠，而D2型受体的激活呈现与剂量相关的双向作用。Imbesi等[20]发现D1受体对时钟基因的调控主要起促进作用，而D2/D3受体主要起抑制作用，也有研究发现D2受体与CLOCK-BMAL1异二聚体[21]、Per2基因[22]的节律性表达有关，这些均提示PD患者DA的减少直接影响生物钟的基因环路，引起昼夜节律紊乱。另一方面，DA能系统受时钟基因的调控[11]，时钟基因通过控制DA转录相关基因来调控DA能系统，如编码酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)、胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)的基因，机制较复杂(图2)。此外，Kim等[23]发现REV-ERBα缺乏会加剧DA能神经元丢失，进一步证明DA能系统与昼夜节律系统的相关性。

图2 DA能系统的时钟基因调节机制a.DA的合成与代谢。DA的合成：酪氨酸(tyrosine)经TH转化为左旋多巴(L-DOPA)，再经芳香族氨基酸脱羧酶脱羧酶(AADC)转化为DA，后经囊泡单胺转运蛋白(VMAT)释放至突出间隙作用于突触后膜的DA受体(DR)，CCK是突触前释放的抑制DA释放的神经肽；DA的代谢：DA经DA转运体(DAT)重吸收至神经末梢，被单胺氧化酶(MAO)降解为3-4二羟基苯乙酸(DOPAC)，释放至突触间隙后被儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)分解为高香草酸(HVA)。b.DA能系统的时钟基因调节机制。时钟基因对TH转录的调控：CLOCK-BMAL1异二聚体将沉默信息调节因子1(SIRT1)募集到TH启动子的E-box上，通过cAMP反应元件结合蛋白(CREB)抑制转录，CREB与CRE位点结合激活TH转录。此外，REV-ERB通过在NURR1结合基序NBRE上与转录因子NURR1反相结合RRE来抑制转录。时钟基因对CCK转录的调控：CLOCK可通过与CCK启动子的E-box结合促进CCK的转录。混合系白血病蛋白1(MLL1)也被招募到CLOCK-BMAL1异二聚体中，通过组蛋白乙酰化促进CCK的转录。

1.5褪黑素与皮质醇 褪黑素(melatonin，MT)主要由松果体分泌，是昼夜节律调节和促进睡眠的激素，其分泌受SCN的调控遵循昼夜节律变化，夜间分泌增加而日间分泌减少。SCN与松果体相互作用。日间SCN接受光刺激后作用于松果体，抑制MT的分泌，产生警觉信号有助于维持清醒状态；夜间缺乏光照SCN对松果体的抑制作用解除，分泌MT与SCN上的MT1受体结合，SCN警觉信号减弱，从而促进睡眠。研究[3,24]发现，PD患者MT的分泌水平及峰值下降，分泌相位提前，未服药的PD患者早期也可出现上述变化[25]，伴日间思睡的PD患者更加明显[24]。PD患者MT水平下降可能与下丘脑(尤其是SCN)变性和疾病严重程度有关[5]。另外，MT和DA之间的相互作用很复杂，尚未完全阐明。一方面，DA能药物使PD患者MT分泌量增加，但MT分泌时间与入睡时间间隔延长，故DA能治疗可能对昼夜节律产生双向影响[2]。另一方面，MT有清除自由基、抗氧化、抗炎症反应、神经保护等多种作用[26]，有研究[27]发现褪黑素受体抑制DA再摄取，提示MT对DA能系统有神经保护作用，故MT节律性分泌的异常可能会加重PD疾病进展。

皮质醇的分泌主要受下丘脑-垂体-肾上腺素(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴的支配，而HPA轴又受到SCN的调节。Soares等[28]发现PD患者存在与皮质醇水平相关的HPA轴功能障碍，可能与下丘脑的退行性变有关，且皮质醇分泌量增加与较高的统一帕金森病评定量表(UPDRS)评分、抑郁、药物(如左旋多巴)等有关。Raison等[25]也发现PD患者与对照组相比，皮质醇分泌的总量增加、峰值增高，且在PD早期就已经存在。

2 临床表现

2.1运动症状的昼夜节律紊乱 运动症状波动在PD患者中很常见，一般清晨较轻，下午或夜间加重。PD患者早期可能仅表现为活动减少，晚期出现日间活动变异性消失，在左旋多巴药物动力学稳定情况下，仍存在运动症状对药物反应的下降及波动[29]，提示其发生可能与昼夜节律对DA能系统的调节有关，而与DA能药物无关。

2.2非运动症状的昼夜节律紊乱 PD患者的非运动症状，如自主神经功能障碍、体温失衡等，均存在明显昼夜节律。研究发现PD患者自主神经功能障碍的节律发生改变，主要包括血压和心率的改变，如血压的昼夜节律逆转，日间变异性增加，餐后低血压和夜间高血压，心率变异性和交感神经晨峰也丧失[29]，可能与脑干网状系统及下丘脑等病变有关。PD患者的体温明显降低，波动幅度低平[29]，可能与SCN病变有关。

2.3睡眠的昼夜节律紊乱

2.3.1失眠 失眠是PD患者最常见的睡眠障碍，在PD患者中的患病率是27%～80%[30-31]。PD患者中睡眠维持障碍和早醒较入睡困难更为常见[32]，随着疾病的进展，PD患者失眠的患病率增加[30]，可能与年龄增长、睡眠-觉醒中枢结构和递质改变、焦虑抑郁情绪、夜间运动障碍及并发症(疼痛、夜尿增多等)、抗PD药物以及合并其他睡眠障碍(REM期睡眠行为障碍、周期性腿动、睡眠呼吸暂停等)等有关。

2.3.2日间过度思睡(excessive daytime sleepiness，EDS)和睡眠发作 EDS是指患者在日间觉醒期间无法维持清醒和警觉状态，以致无意识地在不恰当的时间或地点入睡，在PD中的患病率为21%～76%[31,33]。睡眠发作为EDS的一种极端形式，指患者在清醒期突然发生的、无先兆的、不可抗拒的、发作性的、无意识的、短暂性睡眠，在PD中的患病率为0.8%～30.5%[33]，未经治疗的PD患者与健康对照组的EDS患病率相似[34]，随病程延长EDS在PD中的患病率增加，而健康对照组无明显变化，其发生可能与DA能神经元及与睡眠相关神经元变性、抗PD药物等有关。

2.3.3昼夜节律失调性睡眠-觉醒障碍 PD患者CRSWDs主要表现为睡眠时相提前障碍、睡眠时相延迟障碍及无昼夜节律的睡眠障碍，目前发病率暂无报道。睡眠时相提前障碍是PD常见的CRSWDs，是指入睡与觉醒的时间习惯性地、不自觉地比正常的作息时间提前几个小时，其发生可能与Per2基因病变有关。睡眠时相延迟障碍指患者的睡眠昼夜节律比预期推迟3～6小时，入睡后睡眠结构、质量基本正常，其发生可能与Per3、Clock基因病变有关。若强迫患者在理想作息时间醒来，睡眠时间会逐渐缩短，出现夜间失眠、日间思睡并影响生活和工作。无昼夜节律的睡眠障碍指患者昼夜节律丧失，无规律可循，在24小时周期内难以分辨睡眠或觉醒时期。

3 治疗

首先应明确CRSWDs类型和可能因素，针对病因进行治疗，同时选择光照治疗、褪黑素、运动锻炼等多种方法相结合的综合治疗，帮助PD患者建立规律的睡眠-觉醒节律，提高生活质量。

3.1非药物治疗 非药物治疗是PD患者CRSWDs的一线治疗。

3.1.1睡眠卫生教育及认知行为治疗(CBT-I) 应在建立良好睡眠卫生习惯的基础上选择CBT-I，包括睡眠限制、刺激控制、放松训练等[31]。

3.1.2时间疗法 时间疗法可调节CRSWDs患者的昼夜节律，睡眠时相延迟障碍患者可将睡眠-觉醒周期设定为27 h，每天延迟3 h入睡，睡眠时相提前障碍患者可每2 d提前3 h入睡，直至达到预期的睡眠计划后保持不变，但临床的可行性有限，疗效尚不确切[35]。

3.1.3光疗法(light therapy,LT) LT不仅不良反应小、耐受性好、成本低、可行性高，而且可改善PD患者睡眠质量，减少夜间觉醒时间，增加日间觉醒度及调节精神情绪[36]，也有研究发现LT可以改善PD患者的运动症状[37]，适用于PD患者的CRSWDs，其作用机制可能与光照增加视网膜DA活性有关。总之，现有研究表明LT对于PD患者运动及非运动症状均有积极的疗效，清晨LT有利于睡眠时相延迟障碍患者，夜间LT有利于睡眠时相提前障碍患者，然而对于PD患者最佳的光照时间、强度、持续时间等问题仍需进一步研究。LT不良反应很小，较为常见的有视疲劳、头痛、恶心等，一般无需特殊处理。

3.1.4运动锻炼 应鼓励患者在日间进行适当运动锻炼，如探戈舞[38]、太极拳[39]等，有利于改善PD患者运动及非运动症状，延缓疾病进展，改善睡眠质量。

3.1.5其他调节昼夜节律的方法，如重复经颅磁刺激、生物反馈疗法、音乐疗法及深部脑刺激术(deep brain simulation,DBS)等，仍需进一步研究。

3.2药物治疗

3.2.1褪黑素及褪黑素受体激动剂 MT不仅可改善PD患者睡眠情况，而且可延缓PD疾病进展，在PD等退行性疾病中取得了一定疗效[26]，睡眠时相延迟障碍患者建议夜间服用MT，而睡眠时相提前障碍患者建议清晨服用MT，需注意可能会引起日间嗜睡、头痛等，一般很轻微[35]。褪黑素受体激动剂(阿戈美拉汀、雷美替胺等)对PD患者的CRSWDs缺乏循证学证据。

3.2.2多巴胺受体激动剂 若CRSWDs与运动症状波动(翻身困难、肢体僵硬等)或出现运动并发症(剂末现象、异动症等)有关，可以通过改进给药方式或给予长半衰期的DA受体激动剂(罗替戈汀贴剂、普拉克索缓释片、罗匹尼罗缓释片等[40])，即通过持续性DA能刺激的方法改善运动症状，减少运动并发症，从而改善睡眠及昼夜节律紊乱。

综上所述，PD的病理生理改变是CRSWDs发生的原因之一，CRSWDs是PD发生、发展的一个重要的危险因素，两者相互作用，严重影响了PD患者及照料者的生活质量。许多研究发现内源性生物节律标志物，如时钟基因、褪黑素、皮质醇等的节律性表达可在外周血中检测出来，因此对PD患者CRSWDs的发病机制及其与神经系统退行性疾病的患病风险和疾病进展的关系的进一步理解和研究，不仅有利于PD的早期诊断和病情评估，而且调节生物节律可能成为PD治疗的新靶点，然而如何更有效的改善昼夜节律紊乱及能否延缓神经退行性疾病的进展仍需进一步探索。