以脊髓病变为首发表现的血管内大B细胞淋巴瘤1例并文献复习

于一娇，杜 娟，李 薇，蔡艺灵，朱 琳，路冬煦，刘 丽

(战略支援部队特色医学中心 神经内科，北京 100101)

血管内大B细胞淋巴瘤(IVLBCL)是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，最早于1959 年由Pfleger及Tappeiner等[1]首先以“皮肤系统性血管内皮瘤病”报道，是结外弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)的亚型，其特点是瘤细胞仅存在于小血管内，特别是毛细血管腔内[2]。IVLBCL的临床表现非特异性，与肿瘤细胞累及的部位相关，最常累及皮肤和中枢神经系统，可累及全身多系统，常表现为皮肤斑片状或皮下结节，进展性认知功能障碍等神经系统症状，易被延误诊断，而该病侵袭性强，预后差[3]。以脊髓病变为首发表现的病例报道较少。战略支援部队特色医学中心神经内科于2019年7月收治1例以脊髓病变为首发表现，累及颅内、脊髓多病灶性IVLBCL患者，现回顾性总结并分析其诊治经过，以期提高临床医生对此病的认识、诊断及治疗水平。

1 临床资料

患者男，64岁，北京籍。因“进行性双下肢麻木无力2个月”于2019年7月4日入院。患者缘于2019年5月1日劳累后(长途旅行)出现双下肢麻木乏力，以右下肢为著，症状较轻，未予以重视。随后无力感逐渐加重，出现行走拖沓，遂于6月24日至外院就诊，考虑腰椎病变，未予特殊治疗。7月1日出现排尿费力，排便无力，同时双下肢无力进行性加重，无法自主行走。7月3日至外院就诊，行胸椎磁共振平扫及增强提示颈7～胸6节段脊髓异常信号，无明显增强。病程期间无发热、头痛、头昏、肢体抽搐、恶心、呕吐、视力下降。一般情况好，体重无明显下降。

既往有高血压、糖尿病、高脂血症病史。曾有左侧大腿外侧麻木病史1年余，未系统诊治。曾有右侧肘部疼痛，伴有右手小指、无名指麻木(具体时间不详)。

入院查体：体温36.6 ℃，脉搏72次/min，呼吸16次/min，血压140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，全身浅表淋巴结未触及肿大，全身皮肤未见皮疹及结节。心肺听诊未闻及明显异常。腹部膨隆，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。神经系统查体：意识清楚，言语流利，记忆力、定向力、计算力正常，查体合作。颅神经检查正常。四肢无肌萎缩，双上肢肌力Ⅴ级，左下肢近端肌力Ⅱ级，远端肌力Ⅲ级，右下肢肌力0级，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力减低。双侧指鼻、轮替试验正常。T10平面以下深浅感觉减退。双侧肱二头肌腱及肱三头肌腱反射正常，双侧膝腱及跟腱反射活跃。腹壁反射消失，提睾反射消失。双侧巴彬斯基征阳性。脑膜刺激征阴性。已导尿。

入院诊断：①脊髓病变：脱髓鞘性疾病？脊髓血管病？脊髓肿瘤？②高血压病Ⅲ级(极高危组)；③2型糖尿病；④高脂血症。

入院后完善相关的辅助检查：

血常规提示：白细胞11.46×109/L↑，其余正常。凝血指标正常。血生化提示氯97.7 mmol/L↓、a-岩藻糖苷酶2.70 U/L↓、甘油三酯2.76 mmol/L↑、肌酸激酶同工酶(CKMB)30 U/L↑、糖7.20 mmol/L↑、血清同型半胱氨酸19.41 μmol/L↑，肝功转氨酶、肾功能正常。糖化血红蛋白8.90%↑。N-端脑利钠肽、心肌3项正常。血沉正常。尿常规、粪便常规均正常。甲状腺功能7项提示：总T3：0.92 nmol/L↓，其余正常。输血十项提示：乙型肝炎核心抗体1.25 S/CO↑，其余正常。肿瘤标记物十项正常。免疫球蛋白、补体、C反应蛋白、抗核抗体谱正常。

脑脊液：腰穿压力：175 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，常规提示：白细胞为4×106/mm3，红细胞为0。革兰、墨汁染色、抗酸染色均为阴性。生化：脑脊液糖5.30 mmol/L↑、脑脊液蛋白0.78 g/L↑。脑脊液脱落细胞学、副肿瘤标志物(抗Ri、抗Hu、抗Yo抗体)、寡克隆区带、水通道蛋白4抗体、NMO-IgG、碱性髓鞘蛋白未见异常。

颈椎MRI(2019-7-11)：颈5～6，颈6～7椎间盘突出，脊髓受压。颈7～胸3节段脊髓增粗，并T2信号延长。

胸椎MRI(2019-7-3，外院)：颈7～胸6节段脊髓增粗并长T2异常信号，未见明显强化。

胸部CT平扫及增强(2019-7-5)：左下肺占位，考虑错构瘤可能性大，建议组织学检查；双肺小支气管壁弥漫略增厚。2019-8-26复查胸部CT较前未见明显变化。

脊髓血管及脑血管造影(2019-7-15)：未见明显异常。

颅脑MRI平扫及增强(2019-7-8)：颅内多发皮层下改变,未见明显强化病变征象。

脑血流图：未见明显异常。

神经电生理检查：右腓总神经运动神经传导速度减退，右胫神经F波延长，躯体感觉诱发电位均正常。

腹部CT检查：脂肪肝。

诊治经过：结合以上检查排除脊髓血管病，考虑脊髓脱髓鞘病变？占位待除外。建议行PET-CT检查，家属拒绝，向家属交待病情，按免疫相关的脊髓炎予以治疗。2019-7-16开始给予免疫球蛋白25 g，1次/d，甲泼尼龙冲击治疗：自1 000 mg/d起，每3天用量递减一半，至60 mg/d后改为口服递减。同时辅以B族维生素营养神经、降压、降糖、降脂、预防下肢静脉血栓、康复训练等治疗。患者病情仍呈进行性加重，2019-7-21感觉平面上升至肋缘水平，双下肢肌力下降至0级。2019-7-31复查颈椎MRI：颈7-胸3节段脊髓增粗并T2信号延长，对比2019-7-12颈椎MRI扫描，颈7-胸3脊髓增粗程度略减轻；胸椎MRI扫描：颈7-胸3节段脊髓增粗并T2信号延长，骨质增生,与2019-7-8相对比病变节段缩短；颅脑MRI与2019-7-8相对比无明显变化。2019-8-16患者无明显诱因突发言语不能，而后出现意识丧失伴左侧肢体抽搐，考虑癫痫大发作，继发性癫痫，给予丙戊酸钠、鲁米那、咪达唑仑对症治疗后抽搐停止，患者意识清楚，无肢体抽搐发作。次日复查颅脑MRI，提示颅内原有病灶消失，未见新发病变。2019-8-20给予免疫球蛋白 25g，1次/d，静脉滴注5天。2019-8-25患者出现言语含糊，四肢抽搐，伴左上肢活动欠灵活。2019-8-26复查颅脑MRI提示双侧脑室旁、额顶及右侧枕、颞、岛叶长T1长T2信号，以右侧颞顶叶为著，弥散加权像未见明显异常信号改变,考虑异常占位可能性大。2019-8-27于外院行右侧颞叶立体定向脑穿刺活检，病理提示：部分小血管及毛细血管腔内见异型淋巴细胞阻塞，伴环周点片状新鲜出血，星形细胞增生。免疫组化结果：CD20(异型大细胞+)、CD3(小T淋巴细胞+)、PAX-5(+)、CD5(小T淋巴细胞+)、MM-1(个别+)、GFAP(+)、S-100(+)、CD99(+)、EGFR(+)、EMA(-)、P53(-)、CD10(-)、BCL-2(部分+)、Olig-2(+)、VGEF (+)。结合免疫组化结果考虑血管内大B细胞淋巴瘤。予以化疗(具体治疗不详)，临床症状未见好转，于2019年9月死亡。见图1～6。

图1 颈椎MRIa.颈5～6，颈6～7椎间盘突出，脊髓受压。颈7～胸3节段脊髓增粗，T2加权像长T2信号(2019-7-11)；b.颈7～胸3节段脊髓增粗稍减轻，T2加权像仍提示长T2信号(2019-7-30)

图2 胸椎MRIa.胸1～6节段脊髓增粗，T2加权像长T2信号(2019-7-3)；b.增强像无强化征象(2019-7-3)；c.胸1～3节段脊髓增粗，T2加权像长T2信号(2019-7-31)；d.轴位横贯性损伤(2019-7-31)

图4 颅脑MRIa.多发陈旧性腔隙性脑梗死及部分脱髓鞘样改变(2019-7-8)；b.原异常信号消失(2019-8-11)；c.新发右侧枕、颞、岛叶长T1长T2信号，以右侧颞顶叶为著(2019-8-26);d.DWI像稍高信号(2019-8-26)

图5 脑组织病理学检查部分小血管及毛细血管腔内见异型淋巴细胞阻塞(箭头)；图6 CD20免疫组织化学染色可见血管腔内异型大细胞(箭头)

2 讨 论

IVLBCL是一类罕见的血管内恶性结外淋巴瘤，临床表现非特异性，最常受损为中枢神经系统及皮肤，亦可累及淋巴结、肝、肺、肾脏等全身其它器官，具有多面性及多变性[4]。发病平均年龄多在64岁左右，有报道41%～52%的IVLBCL累及到中枢神经神经系统，20%首发表现累及到皮肤，可累及全身其他部位[3,5]，本例的发病年龄与文献报道相近，累及的部位是中枢神经系统，肺部可疑累及。

IVLBCL的中枢神经系统临床表现多样化。累及中枢神经系统者主要根据累及的部位而有不同的表现。多表现为有亚急性脑病的特点，临床症候常表现为进展性认知功能障碍，迅速出现的意识障碍以及局灶性的神经功能缺失，部分患者可出现全面性癫痫发作，亦有患者表现为多灶性脑血管病，如多发脑梗死，少数患者肿瘤细胞还可累及脊髓及周围神经[5-6]。以脊髓为首发起病的IVLBCL少见，仅见一些个案报道[7-9]，而有学者针对文献报道有神经系统症状的IVLBCL 654例进行总结，发现脊髓病仅16例，占5.78%[5]。本例患者以亚急性起病，以脊髓受累症状起病，表现为双下肢麻木无力，伴尿便障碍，症状进行性加重，同时在病程中合并有颅脑受损症状，后复查颅脑MRI发现动态变化，后行脑穿刺活检查才明确诊断。患者在病程中曾有左侧大腿外侧及右手的麻木，可能与脊髓受损或者是神经根受损有一定的关系。患者的腰椎MRI提示存在马尾粘连，曾有文献报道以马尾粘连综合征为首发表现的IVLBCL[7]。以脊髓发病的病例在IVLBCL中多因其他部位活检而明确诊断[8]。我国华西医院的学者曾报道2例以截瘫为首发起病的IVLBCL，后发现全身多系统包括脊髓组织的血管腔内均发现淋巴瘤细胞[9]。因肿瘤位于血管内生长，故脑脊液细胞学的检查通常为阴性，这也为疾病的诊断增加了难度。此例患者入院时神经电生理提示右腓总神经损害，右胫神经F波延长，考虑存在周围神经及神经根受损，符合既往文献报道[10]。

IVLBCL影像学表现无特异性。有学者对33例IVLBCL的颅脑MRI影像学进行总结，发现有以下几个特点：桥脑长T2信号，梗死样病变，非特异性白质病变，脑膜增厚或增强[11]。回顾整个病史经过，患者早期的颅脑MRI病灶是淋巴瘤组织可能性大，其消失有可能与激素的应用相关。该病人在发病初提示为非特异白质病变可能性大，后期出现为团块状，DWI上无明显高信号，故考虑非急性梗死，但类梗死样改变。此患者病情早期病灶无明显增强，这在IVLBCL中亦比较常见，但对于团块状病灶，一般多有信号增强[12]。患者最后一次颅脑MRI因转院未行颅脑MRI增强扫描为遗憾之一。另外患者脊髓MRI的表现未见明显增强，有可能与肿瘤细胞在毛细血管内造成脊髓缺血有关。

IVLBCL的确诊需要病理诊断，主要是异型淋巴细胞选择性生长于小血管，特别是毛细血管内，相应B细胞抗原阳性。50%患者的确诊来源于尸检，随着关注度的升高，组织活检如皮肤、脑组织、骨髓、相应部位的肿块成为确诊的主要手段[4]。此例患者以脑立体定向活检而明确诊断。治疗上包括全身性治疗及针对中枢神经系统的治疗，中枢神经系统治疗可以根据特定部位采取不同的治疗，如鞘内注射，化疗及放疗等[5]。此病预后差，在预后评价上，有学者发现累及中枢神经系统者与未累及中枢神经系统相对比复发率高，1年复发的风险为25%，平均存活18个月。而未累及中枢神经系统者，2年后中枢神经系统复发率为12%[13]。

针对此病例，在诊治过程中存在以下几个遗憾及体会：①针对胸部CT提示的病灶，未能及时及早进行肺穿刺活检；②早期曾劝说家属行全身PETCT检查，家属拒绝，应更积极一些；③最后一次颅脑MRI因患者家属积极要求转院未能行增强扫描；④在未明确诊断之前激素及丙球应慎用，有可能激素的应用导致了病情的进展，但此病例激素应用后出现颅内病灶的反复才使诊断更为明确，是否为病程进展所致，有待于进一步探讨。