金属超敏反应在人工全关节置换术中的研究进展

莫日格乐

（内蒙古医科大学附属医院 骨科，内蒙古 呼和浩特 010050）

1 金属超敏反应

随着医疗技术的不断进步，目前全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）和全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）已成为成功率较高的常规手术[1]，但每年仍有10%～20%的下肢全关节置换术（total joint arthroplasty，TJA）后病人因植入假体失效而需要进行翻修手术[2]。除了TJA 的术后脱位与机械松动，最常见的失败原因主要包括TJA 的不稳定性、假体周围感染和关节僵硬[3，4]。近些年来，学者们已经注意到金属超敏反应（metal hypersensitivity，MHS）可能也是TJA 失败的一个原因[5]。

金属超敏反应在临床上较为罕见，主要是指机体对THA 或TKA 植入物的金属部分发生免疫反应。根据皮肤斑贴试验和血液分析的结果，目前一般人群对镍、钴、铬等金属的皮肤过敏率分别为13%、2%和1%[6]。而许多THA 与TKA 的假体中含有这些金属成分，因此对这些金属过敏的病人在接受关节置换手术后可能就会出现对假体的免疫反应，从而导致假体失效。MHS 的临床表现主要为假体周围疼痛、关节积液及皮肤湿疹[7]。但是目前对MHS 的诊断方法仍缺乏足够的敏感性和特异性[8]，所以仍以排除性诊断为主。

尽管MHS 较为罕见，但过去二十年中在TJA 病人中出现MHS 的比率有所增加。一般人群中皮肤MHS 的患病率约为10%～15%，而在体内含有金属植入物的人群中MHS 的患病率可达25%左右[9]。但根据统计，在患有假体周围MHS 的病人人群中皮肤MHS 的患病率可高达60%。但MHS 与TJA 失效之间的具体相关程度目前尚不明确[10]。本文的主要目的是复习目前与TJA相关的MHS文献，从病理基础、临床表现、诊断措施及治疗方法等方面做一综述，旨在更好的了解MHS与TJA手术失败之间的关系。

1.1 病理基础

任何金属与有机生物系统接触时都会受到一定程度的腐蚀。学者们观察到破骨细胞在吸附到关节假体金属表面时会增殖分化，主动降解金属物质并将金属离子释放到周围组织和关节腔内[11]。这些金属离子可作为半抗原与大分子蛋白质相互作用后形成刺激机体免疫应答的抗原复合物。

金属超敏反应被定义为IV 型超敏反应，即迟发型超敏反应。首先抗原复合物被抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）加工并呈递给CD4 + T淋巴细胞，这类APC 细胞包括内皮细胞、单核-吞噬细胞、树突状细胞及滑膜组织中一些其他免疫细胞[11]。随后APC 与辅助性T 细胞（Th细胞）相互作用后激活CD4 +与CD8 +T 细胞并释放前体巨噬细胞及炎性细胞因子，包括IL-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子-a（TNF-a）和干扰素-g（IFN-g）[12]。这些细胞因子的释放导致可损伤组织的免疫反应出现，并产生MHS 的相关症状[5]。与机体产生淋巴细胞主导的无菌性血管炎和炎性假瘤不同，MSH 主要是由金属植入物引起的局部组织不良反应产生[13，14]。Gupta[15]等发现，MHS 病人关节液中的巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的浓度较正常人明显增加，同时组织学分析可显示病变关节内滑膜中存在新鲜肉芽组织及纤维化改变，以及大量巨细胞浸润及钙化灶存在。Lachiewicz[6]等还报道了MHS 病人病变关节滑膜组织中存在淋巴细胞和浆细胞浸润。这些研究都表明了MSH 的慢性炎症反应与滑膜炎相一致。

1.2 临床表现

研究显示金属超敏反应在女性中更为常见，并且多在关节置换术后2mo 至2a 之间发生[6]。病人通常出现假体周围滑膜炎、关节肿胀及局部的湿疹性皮炎，而全身性皮炎发生则相对较少；滑膜炎的症状可表现为疼痛、局部灼烧感、关节肿胀、关节僵硬及明显的关节活动受限[7]。皮肤症状可表现为红斑、丘疹、瘙痒及伴渗出的鳞状皮疹[8]。

Kitagawa[9]等报道了15 例在TKA 术后3mo 出现湿疹性皮炎的病人。所有病人的湿疹性皮疹均出现于膝关节外侧近前正中切口处。Gao[16]等也报道了一例TKA 病人术后6mo 出现手术瘢痕周围湿疹性皮炎的病例，并在随后的3mo 病变逐渐扩散至颈部，臀部，上肢和踝关节处，发展为慢性复发性皮炎。鉴于这些症状均出现在术后，并排除了所有其他潜在原因，学者们认为是MHS 所导致。但并非所有的MSH 病人均以局部皮肤病变为主要表现，Post[17]等报道了1 例TKA 术后MSH 病人起始症状即为全身反应，在短时间内即出现了全身皮炎及脱发。

相对于TKA 病人，THA 病人发生MSH 后不论局部或全身皮肤症状均较少，但关节疼痛和肿胀等症状出现率无明显差异[18]。在一项4 例疑似患有MHS 的THA 病人的报道中，所有病人均出现了不同程度的从局部肿胀及腹股沟区疼痛症状，但均未出现皮肤症状。另外由于炎症反应，无论TKA 或THA病人在确认MSH 后其影像学表现均发现关节假体周围的溶骨性改变，并可能导致假体无菌性松动[16]。

1.3 诊断

目前认为金属超敏反应的诊断方法主要为排除性诊断[17]。当病人通过C 反应蛋白、血沉及关节液相关检查后排除了其他假体失败原因（如感染和无菌性松动）时，应予以考虑诊断MSH[19]。目前虽然仍没有确切的MHS 诊断标准，但随着一些实验室检查的不断完善改进（如皮肤斑贴试验、淋巴细胞转化试验、改良淋巴细胞刺激试验及白细胞迁移抑制试验等），其诊断准确率已有较明显的提升。

皮肤斑贴试验一般应用提前制备的含有各种金属离子的水溶液进行。首先将每种金属离子的水溶液与凡士林混合，再将混合物以胶带贴于病人的皮肤4d 后去除，根据对皮肤上形成的红斑、水肿、丘疹及水泡等反应的严重程度进行分级。这种皮肤斑贴试验的敏感性和特异性分别可达到77%和71%左右[20]。但是皮肤斑贴试验也存在一些缺点，如试验中引发的免疫反应是由皮肤朗罕氏细胞介导，而关节间隙中的MHS 反应是由淋巴细胞与巨噬细胞介导，因此可能无法十分准确地预测结果。例如有些情况下，皮肤斑贴试验显示已接受钴铬合金假体植入手术的病人对钴或铬金属存在过敏反应，但病人未出现MHS 的任何症状[21]。另外皮肤斑贴试验的结果往往是医务人员在主观上进行判断，因此在诊断MHS 方面也存在一定偏差性。尽管存在这些局限性，但学者们仍一致认为有必要对术前有金属过敏史的病人进行该项实验的术前筛查，那些对拟用假体金属成分过敏的病人，建议使用由低敏性材料假体，如钛，锆或陶瓷[22，23]。

淋巴细胞转化试验（lymphocyte transformation test，LTT）是皮肤斑贴试验的体外替代方法，通过将潜在的过敏原添加到病人血液样本中并测试淋巴细胞的增殖率来进行，而且LTT 的优势在于较皮肤斑贴试验敏感性较高，约在55%至95%之间[24]，而且因为在体外进行，LTT 也没有潜在的致敏风险，其产生的定量结果也可提供更多客观性。但LTT 也存在着一些缺点，如目前已有研究表明LTT 的特异性较为局限，并且学术界对LTT 的特异性仍未达成共识。另外单次的LTT可判断的过敏原种类也较少。目前认为皮肤斑贴试验与LTT有助于对已有MHS症状的病人进行诊断，但它们仍无法可靠预测病人在接受TJA手术后是否会发生MHS。

用于检测MHS 的其他体外试验包括改良淋巴细胞刺激试验（modified lymphocyte stimulation test，mLST）与白细胞迁移抑制试验。mLST 与LTT 类似，主要测试血液中存在潜在抗原后白细胞的增殖情况[8]。在一项研究中表明，mLST 测试铬敏感度为阳性的病人在TKA 术后皮肤湿疹的出现率明显增高（P ＜0.05），这表明mLST 可能有助于预测术后的临床结果。但是目前对于mLST 评估MHS 的研究仍较少。另一项体外实验为白细胞迁移抑制试验，它主要通过测试白细胞向潜在过敏源的迁移速率来判断抗原的致敏性[11]。但目前已发现该试验的灵敏度较差，不建议在检测IV 型超敏反应时单独使用。

1.4 治疗方法

以往的一些研究显示，通过对术前已确认为金属过敏的病人进行追踪，发现在接受关节置换手术之后无明显MHS 临床症状的病人，其出现的其他假体并发症与MSH 之间无相关。1 例分别使用金属对聚乙烯与金属对金属假体进行双侧THA 分期手术的研究中发现，双侧髋关节周围的骨溶解无明显差异[25]。对于确诊为MHS 的病人，短期治疗主要包括使用类固醇激素及非甾体类消炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），同时应用针对滑膜炎症状的物理疗法。例如在一项局部使用类固醇激素治疗15 例确诊为MHS 的TKA 术后病人的研究中，全部病人的MHS 症状在2wk 内均无明显复发[26]。虽然药物治疗在短期内能够明显缓解MSH的症状，但是大部分学者仍建议对于诊断明确的MSH 病人需行假体翻修手术，手术重点为用低敏材料假体置换原有假体[7]。氧化锆（OxZr / Oxinium）假体一般具有陶瓷外涂层，可最大限度地减少金属离子腐蚀和溶解到周围组织的可能性，从而可能限制炎症反应的激活[9]。与之类似，使用氮化钛或氧化锆氮化物涂层的传统CoCr 假体也可明显降低炎症反应的出现[23]。

目前学者们的研究显示，在翻修手术中选用了包括OxZr、锆合金或氮化锆涂层假体的病人，其MSH 症状在术后2mo 全部消退[6]。在另一项病例报告中，一名使用铬材质假体的TKA 病人在术后确诊为MSH，使用类固醇激素治疗后无效，而使用锆-铌假体行翻修手术2mo 后症状完全消失[16]。 在Thakur[7]等的报告中，5 例TKA 术后MSH 病人在翻修手术中使用OxZr 假体替换CoCr 假体后，其中有3 例病人关节疼痛及皮肤症状完全缓解，另外2 例病人仅遗留轻度疼痛，并且根据膝关节协会评分评估，所有5 例病人的膝关节功能均得到改善。Campbell[27]等在使用陶瓷涂层CoCr 假体翻修的4 例THA病人中也有相似的结果，所有病人症状均完全消失。Granchi[28]等在研究中同样发现，对已使用金属对金属假体的THA 病人，使用金属对聚乙烯假体进行翻修手术可以有效地减少MSH 过敏源的出现。此外，Pinson[29]等推测脱敏疗法可能在未来的MHS治疗中发挥作用，研究发现每日服相对过量金属的病人，其对金属的敏感性可明显降低。

2 总结

金属超敏反应是与人工全关节置换手术失败相关的一种罕见病症。它属于IV 型超敏反应，主要表现为受累关节处皮肤湿疹或滑膜炎，部分可表现为全身性过敏反应。目前仍无确凿的检测方法来预测病人在接受人工全关节置换手术后出现金属超敏反应，但学者们提出了在人工全关节置换手术之前对金属超敏反应进行广泛筛查的建议。目前认为皮肤斑贴试验可能对有金属过敏史病人的手术有一定的指导作用。对于确诊为MHS 的病人药物治疗有一定效果，但关节假体翻修手术仍被建议为最终的治疗手段。然而目前相关的研究仍较少，无法提出大数据的支持，需要进一步研究才能得出明确的结论。